植入失敗11次是什麼？一般人聽到可能難以理解。W女士從2019年開始嘗試試管，到2024年終於生下健康寶寶，五年間試管植入失敗了11次，第12次終於成功。
五年間，最後的兩年來到送子鳥，期間我們克服了著床時間異常、免疫活化、血栓以及染色體異常，第三次植入W女士終於順利懷孕生產。本文分享這三次我們做了哪些事情，成功逆轉重複植入失敗的命運，讓W女士順利成家。
他院重複植入失敗九次
W女士來到送子鳥時，已經在外院知名中心植入九次。Ｗ女士是醫事人員，因為工作壓力以及時間規劃，在2019年的時候決定採用試管療程備孕。
2019年時她到W中心取卵植入，取卵第一次26顆熟卵，冷凍六顆第三天（D3）胚胎及囊胚8顆。在W中心分五次植入胚胎，僅有一次D3胚胎植入有淺著床，bHCG 2.6。歷經了五次失敗，W女士決定轉院找Ｌ醫師。
Ｌ醫師取卵第一次培養九顆囊胚，植入前安排MXRA 檢查著床時間，報告顯示MXRA 144 代表W女士內膜屬於晚熟型，需要多24小時才能植入。Ｌ醫師配合MXRA 144植入兩次，驗孕同樣沒有著床。
七次植入失敗後安排檢驗夫妻染色體，才意外診斷「平衡性轉位」。Ｗ女士重新安排取卵，這次取卵額外安排PGS篩檢胚胎染色體，可惜5顆胚胎有4顆異常、一顆無訊號。這次取卵結果失敗後，Ｌ醫師將剩餘五顆胚胎分兩次植入，可惜都沒有著床。
試管植入失敗九次後Ｗ女士來到送子鳥諮詢。
送子鳥的療程規劃
來到送子鳥諮詢評估後認為有幾個關鍵點需要釐清。第一個關鍵點：PGS是否需要做？第二個關鍵點：MXRA 144 時間是否準確？第三個關鍵點：胚胎未著床的免疫檢查是否可信？
第一次取卵，20顆卵子培養成7顆囊胚，一顆有切未檢、兩顆低鑲嵌、三顆異常、一顆染色體正常。
第一次植入測時間
第一次植入前跟Ｗ女士討論，是否要重新安排ERA檢查。經過多方考量後（費用，MXRA錢也花了，如果重新ERA還需要一個月，植入試試看，未必不準。）因此，第一次植入依照MXRA建議的144小時，植入一顆低鑲嵌型胚胎，可惜沒有懷孕。
第一次植入失敗後，W女士重新安排了ERA檢查，意外發現時間是120小時傳統時間。這也代表我們第一次植入的時間是錯的，所以胚胎不會著床。
第二次植入測免疫
第一次植入失敗的原因是時間有誤，第二次植入決定採用ERA 120小時植入，第二棒仍然安排植入低鑲嵌胚胎（搭配一顆已切未送檢的胚胎），檢測免疫變化。這一次同樣沒有懷孕，但是疑似看到有免疫陰轉陽，同時間血栓指數也僅符合寬鬆標準。
第三次植入：血栓治療讓免疫更有效
第三次治療前，Ｗ女士到外院進行免疫追蹤治療。植入前使用口服安斯平、奎寧及免疫球蛋白IVIG。第三次植入預計使用IVIG，因此安排加強血栓治療，目標 DD< 0.19。第三次植入配合ERA120小時，植入PGS正常胚胎，同時也是最後一顆囊胚。
植入週期第四天起阿斯匹靈之外，每天克立生 Clexane 6000單位；追蹤內膜當天DD 0.27（未 < 0.19），克立生加量每天12000單位；植入當天DD 0.25 （未 < 0.19），克立生加量每天18000單位；植入後第四天 bhCG 13.7，有著床， DD 0.22，快速下降中，克立生維持每天18000單位；植入後第六天bhCG 82.2，胚胎發育符合預期，DD<0.19有達標，克立生維持每天18000單位；植入後13天正式放榜 bhCG 6222，DD<0.19，克立生這段期間每天持續18000單位。
六週時心跳128~130，DD 0.20，維持克立生18000單位；12週畢業時，DD 0.40，克立生也漸漸減量至每天6000單位。Ｗ女士因為植入失敗多次，同時合併血栓異常，克立生持續用到生產前才停。寶寶足月出生，體重2500公克，除了體重偏輕（但是符合我們的經驗：免疫血栓寶寶的出生體重有疑似偏輕趨勢），其他都很正常。
平衡性轉位的診斷與處理
平衡性轉位是罕見的染色體異常疾病。人體有23對染色體，如果其中兩條染色體上的片段互換，就代表有平衡性轉位。平衡性轉位發生率約500分之一，成人每500人可能有一人，通常只影響生育，不影響日常生活。
如有平衡性轉位，胚胎染色體異常比例高於常人，易導致習慣性流產或重複植入失敗。因此如果遇到習慣性流產、重複植入失敗夫妻，建議安排染色體檢驗，排除平衡性轉位。若遇到平衡性轉位，夫妻應該進行試管PGS療程，淘汰異常胚胎再進行植入。
平衡性轉位夫妻正常胚胎的比例較常人低，大約是同齡女士除以四。譬如Ｗ女士37歲取卵，同齡試管媽咪胚胎正常比例45％，W女士胚胎正常比例 14%（七顆胚胎一顆PGS正常）（45% ÷ 4 = 11% ≈ 14%），與經驗相符。
W女士在重複植入失敗七次後，才進行夫妻染色體檢查，意外診斷平衡性轉位。回顧療程，理論上在兩次植入失敗後，就進行夫妻染色體檢查，有機會可以減少植入失敗的機會。
PGS 檢驗平衡性轉位的限制
PGS可以檢驗胚胎染色體異常情況包含：多一條染色體、少一條染色體，或是多一小段染色體、少一小段染色體，但是目前PGS檢驗平台NGS無法檢驗出胚胎是否同樣帶有平衡性轉位。
夫妻若有平衡性轉位，PGS報告如果顯示胚胎染色體正常，仍無法排除胚胎本身帶有平衡性轉位，因此只能視為無異常而植入，待植入著床後再進行胎兒染色體鑑定或是新生兒染色體鑑定。
然而，雖然NGS平台無法準確預測胚胎是否有平衡性轉位，但是NGS可以鑑定受精卵染色體是否有片段異常，提前排除異常胚胎，避免植入失敗。
檢驗內膜著床時間的好處
內膜著床時間檢驗是鑑定內膜是早熟型、晚熟型還是傳統型。
傳統型內膜代表內膜需要120小時黃體素熟成，早熟型代表內膜熟成時間短於120小時，晚熟型代表內膜熟成時間大於120小時。40歲前女性多為傳統型，40歲後女性堆為晚熟型，早熟型比例低僅約5%。
然而，早熟、晚熟、傳統型是無法藉由超音波或子宮鏡分別，必須經由內膜採樣、基因分析及大數據比對，才能得答案。臨床經驗上，許多未著床的客戶是因為植入時間有誤，改變植入時間配合內膜熟成速度，就有機會懷孕。
然而，臨床經驗上雖然看到許多客戶受益於內膜著床時間檢驗，國際文獻卻是眾說紛紜，甚至有研究報告強烈暗示會降低懷孕機會，這點可能與植入後驗孕時機有關聯。目前國際認定驗孕時間為植入後10～14天，若hCG陽性代表懷孕。但是，臨床上同時發現免疫與血栓媽咪，植入後第五天有著床，但是10～14天就驗不到bhCG，這種早期淺著床會增加傳統文獻驗孕偽陰性的機會。我們經驗上認為植入後七天bhCG 若>25，即代表胚胎順利著床，植入時間正確，第七天後的發育與植入時間無關。驗孕時間及bhCG指數判定，這兩點是我們與國際研究不同的地方。
國際研究也有懷疑，每個人的著床時間寬度可能有不同，有寬、有窄。目前檢驗報告給出的時間範圍是正負三小時，代表有熟成期有六個小時的緩衝。目前經驗上認為，部分人可能有大於6小時的緩衝期，有部分人是小於6小時的緩衝期，更有部分人有12小時的緩衝期，但目前沒有科學數據可以佐證，僅能當作未來研究方向。
內膜著床時間檢驗的缺點
內膜著床時間檢驗的缺點：耗時一個月、產後需重新檢驗、換療程需重新檢驗、換機構需重新檢驗。
凡事都是一體兩面，著床時間檢驗有好處，當然也會有缺點。著床時間檢驗是模擬試管植入週期，藉由模擬試管植入週期用藥來檢驗內膜熟成時間，採檢後報告分析需要約兩週到三週，正式植入的時間會因此必須延後。
植入後順利生產，第二胎的植入時間未必跟前一胎相同，建議重新檢查。改變黃體素療程，建議重新檢查；換機構進行試管療程，建議重新檢查；體重改變超過10%，年齡超過2年，建議重新檢查。
另外，採樣時有息肉或是異常內膜組織，如有採樣到不正常內膜，建議採樣後不送檢；採樣時如果有嚴重子宮內膜感染，不建議送檢；這些屬於器官組織異常，會影響報告正確性，不建議送檢。
但是，雖然有這麼多缺點與限制，產後第二胎也須要重新做檢查，臨床經驗上我認為著床時間檢查帶來的好處比缺點多更多，光是可以精準判斷植入時間這個優點就完勝所有缺點了。
ERA vs 其他同類型檢查
目前市面上檢查植入時間的商業產品很多，有不同的生物科技公司研發不同的分析技術，來判斷鑑定最佳的植入時間。
這些商品中，某些商品的優點可能有採樣樣本小、報告時間快、台灣本地分析等等，目前已知內膜檢驗數據庫最大的是西班牙ERA。送子鳥採樣後目前都是送到西班牙ERA做基因分析及時間鑑定。西班牙ERA的大數據庫可以比對更多真實世界樣本，藉由分析「學姊們」的植入時間，可以更準確判斷出「學妹們」的最佳植入時間。
Ｗ女士也是在經歷兩家不同公司的內膜時間鑑定，M公司報告認為內膜是晚熟型，但是ERA報告是正常傳統型120小時，最後植入正常胚胎順利成功生產。我認爲ERA 是整合基因醫學、大數據分析、真實世界資料庫三者一體，結合醫學與商業真實造福人群，改變試管植入計劃的成功案例。
囊胚植入的好處與缺點
W女士植入失敗多次，有囊胚植入、也有非囊胚植入。
囊胚植入是現代試管的新趨勢。囊胚植入相對於分裂期胚胎植入，懷孕率高、流產率低、所需植入胚胎數較少、多胞胎機會低。囊胚植入有這些優點的原因是因為胚胎在培養的過程中，品質不好的胚胎會停止分裂，在發育到囊胚前就會自然淘汰。
受精卵發育到囊胚之前，從受精卵到分裂期胚胎，胚胎僅進行有絲分裂；但是從分裂期到囊胚，胚胎細胞外觀明顯改變、胚胎細胞內的基因啟動、準備從最原始的幹細胞分化成胎兒與胎盤。這段期間，如果染色體或基因有嚴重異常，胚胎會自然停止發育、萎縮淘汰，因此能夠成功培養成囊胚的胚胎，已經是「比較好」的胚胎。
囊胚植入的另外一個好處是可以搭配ERA時間精準植入，目前ERA的報告都是以囊胚植入為標準，不適用分裂期的胚胎。
有人曾經問，如果將ERA的時間減48小時，是不是就可以植入第三天的胚胎？答案是：理論上可以，但是實際情況不知道。因為，第三天的胚胎在子宮內，依然需要發展成囊胚，才有能力著床（第三天的胚胎並不是植入當天就著床），然而第三天的胚胎在子宮內，要到第幾天才發育成囊胚還是未知數，因此參考ERA時間植入分裂期胚胎是沒有意義的。
反過來說，囊胚植入最大的缺點是無胚可植入。超高齡客戶面臨到卵子品質下降，胚胎發育異常比例上升，胚胎在分裂期就停止分裂。這種情形下改採分裂期胚胎植入，雖然可以產生「有胚胎植入」的感覺，但是不會提高懷孕機會，應該從促排藥物選擇、實驗室技術調整的根本做起，讓囊胚培養成為日常。
免疫試管：確認病因、安排治療、驗證效果
免疫治療的三個環節：確認病因、安排治療、驗證效果，這三個環節中每一個環節都非常的重要，特別是驗證效果最為關鍵。我們的目標不只是成功治療數據，更是要帶一個健康寶寶回家。
將這三個環節串在一起的最佳方式，除了慢慢等待胚胎發育或是寶寶出生，還有一個更早介入的作法就是「動態三採」：植入前檢驗免疫基本數值、植入後2～4天檢驗著床早期免疫活性，植入後7～14天檢驗著床晚期免疫活性，其他時間依照胚胎發育速度安排檢查。
囊胚植入後兩天即完成著床，免疫活性變化從這一天就開始。早期診斷也是關鍵，當免疫活性十分活躍，胚胎在頭七天就被攻擊萎縮，第七天未必能夠驗出是否有著床（bHCG < 0），但是若植入後兩天免疫檢驗有變化，即可推測免疫系統是否有活化。
動態三採的第一個好處：提早發現。動態三採的第二個好處：降低偽陰性。傳統免疫學診斷標準為：抽血兩次，間隔三個月，如果陰性代表無異常。如果兩次陽性代表有異常。然而，傳統診斷標準的盲點是：抽血時並未懷孕（或是胚胎未著床）。未懷孕時的抽血，僅能診斷內科疾病；懷孕後（著床後）的抽血，可以診斷產科疾病，特別是免疫不孕。若有陽性，則可以確認懷孕期間有異常。
因此，目前免疫檢驗建議採用動態檢查，更可以準確抓出免疫不孕，降低偽陰性，提高診斷機會。
血栓治療讓免疫治療更有效
免疫治療之外的關鍵治療：血栓治療。國際上建議免疫不孕（抗磷脂症後群）女性的標準療程是血栓治療：阿斯匹靈合併低分子量肝素。
針對免疫不孕，血栓治療是目前唯一廣泛認為且接受的有效治療。療程有效的可能公認的原因包含：降低血栓形成，降低血流阻力。
傳統認為血栓治療目標是 DD < 0.55 即可。近期臨床經驗發現，針對免疫不孕，有接受免疫療程的媽咪，如果將血栓治療降低至嚴格標準DD < 0.19，成功率更高，活產率更高。因此，近期針對免疫媽咪，在進行免疫治療過程中，我們都會將血栓治療列為必要項目，且目標將DD < 0.19。
因為有免疫血栓媽咪的經驗，目前針對重複植入失敗媽咪，在準備進行免疫療程前，或是第一次植入還沒安排免疫治療時，我們優先進行血栓治療。
血栓治療讓免疫治療更有效
Ｗ女士歷經了多次失敗，第12次植入終於成功。克服了染色體異常、著床時間偏誤、免疫、血栓，終於順利成功。每一個項目都是成功的關鍵。
需要門診諮詢
可以找日升，祝福大家早日生。
參考資料
註 1. 第一次試管療程前10個你必須知道的常見問題。https://ivfli.blogspot.com/2024/08/IVFFAQ2024.html
註 2. 免疫與血栓，為何時常一起發生？https://ivfli.blogspot.com/2024/04/ImmuneandDD.html
註 3. 免疫排斥胚胎的理論機制。
https://ivfli.blogspot.com/2024/03/ImmuneRejection.html
註 4. 血栓機制與孕期治療。
註 4. 血栓機制與孕期治療。
https://ivfli.blogspot.com/2024/03/DDPregnancy.html
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