作者：李日升醫師
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在門診，準備接受不孕療程的准爸媽，常問：試管嬰兒或是人工授精，有副作用嗎？
我常說：最常見的副作用是
那麼卵巢過度刺激是什麼？常發生嗎？誰比較容易發生卵巢過度刺激？有沒有預防的方式？治療方式又有哪些呢？
我就來跟大家分享一篇，美國生殖醫學會所發表的：卵巢過度刺激指引，一同來認識「卵巢過度刺激」，該如何預防與治療。
前言
卵巢過度刺激顧名思義，就是卵巢被刺激「過度」而造成的。
卵巢會被過度刺激的原因多半是因為不孕症女性、或是接受人工生殖療程的女性，為了獲得比較高的懷孕率而接受排卵針刺激。在刺激的過程中，可能卵巢反應良好、或是過好，而導致有卵巢過度刺激的症狀。
根據統計，人工生殖療程中，大約有 1 ~ 5 ％的療程最後會有「中度到重度」的卵巢過度刺激症狀。臨床症狀包含有：腹脹、腹痛、少尿或無尿。檢查常發現：卵巢腫大、腹水、血液濃縮、凝血功能異常、電解質不平衡。
根據臨床症狀可以分為輕微、中度、重度、危急；根據發生的時間可以分為早發性、晚發性。危急的卵巢過度刺激可能會造成嚴重併發症，包含：肺部積水、急性腎功能不全、靜脈拴塞，也因為會有這些嚴重的併發症，所以如何找出高危險組群、如何避免卵巢過度刺激的發生、卵巢過度刺激如何治療就非常的重要。
生理機轉
卵巢過度刺激典型的生理機轉包含了：小動脈擴張、血管通透性增加，最後會造成血管內的水分轉移到血管之外的地方，引發水腫、腹水、胸腔積水、電解質不平衡等等症狀。
另外，卵巢被過度刺激後，卵巢會分泌血管內皮細胞生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，英文簡稱 VEGF ，本文簡稱血管生長因子）。血管生長因子被認為跟濾泡發育、黃體功能、血管新生、以及血管上皮細胞增生相關。
在卵巢過度刺激症候群發生時，血管生長因子VEGF 跟人類絨毛膜促性腺激素 （human chorionic gonadotropin ， hCG）有密切的正相關。血液中hCG 濃度高、VEGF 的濃度就會上升， VEGF 濃度上升就會導致血管內水分的轉移，而有上述水腫、腹水、胸腔積水等症狀。
「人類絨毛膜促性腺激素 hCG」是從胎盤分泌的一個荷爾蒙。hCG主要是刺激卵巢內排卵後的黃體持續分泌黃體素，來幫助胚胎著床、刺激胎盤發育、持續協助胎兒發育。所以，一般人的體內是不會有「人類絨毛膜促性腺激素 hCG」這個荷爾蒙。只有懷孕的女性體內才會有「人類絨毛膜促性腺激素 hCG」。
一般人因為一個生理週期，只會形成一個濾泡（排卵後形成一個黃體），所以即使懷孕了，也不會有卵巢過度刺激的症狀發生。但是，接受不孕症治療的女性，因為接受排卵針刺激的關係，一個生理週期，會形成許多濾泡（取卵後形成很多個黃體）。如果在胚胎植入後，順利懷孕，早期懷孕的胚胎就會分泌人類絨毛膜促性腺激素 hCG 持續刺激卵巢內的黃體。在互相刺激正向循環之下，症狀會越來越明顯，這種情形就叫做「晚發性」卵巢過度刺激。
「早發性」卵巢過度刺激則跟有沒有懷孕無關，跟破卵針比較相關。
破卵針市面上簡單可以分為兩類。第一類是「性腺激素釋放素促進劑（GnRH agonist）」，市面上常見的有兩種成分：弟凱得（Decapeptyl®， Triptorelin），以及柳培林（Leuplin®， Leuprolide）；第二類是「人類絨毛膜促性腺激素 hCG」，市面上常見的有兩種劑型：克得諾（Ovidrel®，rHCG 6500 IU），以及保健寧（Pregnyl®，uHCG 5000 IU）。（未來我們會來討論這兩種破卵針的原理與應用。）
「早發性」卵巢過度刺激跟第一類破卵針無關，跟第二類破卵針有關。我們前面提到懷孕的女性體內會分泌「內生性」的人類絨毛膜促性腺激素 hCG，會造成「晚發性」的卵巢過度刺激；而注射破卵針「外生性」的人類絨毛膜促性腺激素 hCG會造成「早發性」的卵巢過度刺激。原理也是相同的，「外生性人類絨毛膜促性腺激素 hCG」刺激取卵後的黃體，持續分泌血管生長因子VEGF，造成血管內水分的轉移，形成水腫、腹水、腹脹等等症狀。
因此，我們瞭解「早發性」、「晚發性」卵巢過度刺激的原因以及生理機轉之後，我們就可以安排相對應的預防以及治療方式。我們接下來就來看看，文獻記載的科學研究中是怎麼建議我們該如何預防，以及該如何治療？
高危險群
誰是卵巢過度刺激的高危險群？
我們都說預防勝於治療，如果能夠找出高危險群，那就更好了。
身為一個婦產科醫師一定要記得，理論上任何人都有可能發生卵巢過度刺激（即使不是我們下面所提及的高危險群，也有機會發生卵巢過度刺激。）但是，當然有一群人機會比較高，我們就來看看是哪些人？
年紀、BMI、種族、不孕症原因
研究發現超過 60 ％卵巢過度刺激的女性，年紀小於 35 歲。體重較輕的人，也比較會發生卵巢過度刺激；因為多囊性卵巢接受不孕治療的女性，也比較會發生卵巢過度刺激。
卵巢功能、不孕症療程指數
研究也發現，卵子庫存量 AMH 超過3.36 ng/ml 的女性，比較容易發生卵巢過度刺激（判斷的標準比年紀、體重更為準確）。如果 AMH 超過 10 ng/ml ，發生卵巢過度刺激的機會是 AMH 5 ng/ml 的三倍。
小濾泡數量 AFC，也可以當作預測卵巢過度刺激的指標。研究發現，AFC 大於 24 的女性，比小於 24 的女性，發生卵巢過度刺激的機會高出四倍。
其他的荷爾蒙，譬如 inhibin A、inhibin B 都無法準確預測卵巢過度刺激。
美國生殖醫學會統計發現，試管嬰兒療程中，如果取卵超過 15 顆，不會增加新鮮週期胚胎植入的活產率，但是會大幅提高卵巢過度刺激的機會。另外，打破卵針當天如果血液中雌激素（Estradiol）超過 3500 pg/ml，卵巢過度刺激的機會也會大幅上升。
小結
1. 多囊性卵巢、 AMH 高、血液中雌激素濃度、有形成多重濾泡、取卵數高都會增加卵巢過度刺激的機會。（證據等級B）
2. AMH 大於 3.4 ng/ml，小濾泡 AFC 超過 24，療程中超過 25 顆濾泡、破卵針當天雌激素超過 3500 pg/ml、取卵超過 24顆，都會大幅增加卵巢過度刺激的風險。（證據等級B）
預防
我們瞭解哪些女性接受療程、或是接受療程後會增加卵巢過度刺激的風險之後。我們來看看，這些高風險女性，如果接受不同的療程，是不適能夠降低卵巢過度刺激的風險。
卵巢刺激療程選擇
卵巢刺激的方式是不是能夠降低卵巢過度刺激的風險？
卵巢過度刺激，顧名思義就是因為刺激「過度」，所以才會有卵巢過度刺激的症狀。所以，我們最關心的事情就是這件事情：改變療程、改變刺激的方式，是不是就能夠降低風險？
研究來比較過去常用的「刺激劑療程（GnRH agonist protocol）」跟現在常用的「拮抗劑療程（GnRH antagonist protocol）」，卵巢過度刺激的發生率，是不是有不一樣？
有一篇研究結果發現，兩種療程比較，拮抗劑療程發生卵巢過度刺激的機會比較低（5.1 ％），而刺激劑療程有比較高的機會發生卵巢過度刺激（8.9 ％），但是兩者的活產率是相同的（22.8 ％ vs. 23.8 ％）。另一篇研究也發現，兩種療程的活產率相同，但是拮抗劑療程發生卵巢過度刺激的機會只有刺激劑療程的一半不到（勝算比 Odds Ratio （OR）= 0.43）。
另外有兩篇研究，比較「排卵藥（Clomiphene）拮抗劑療程」跟「刺激劑療程」，兩種方式卵巢過度刺激的發生率。研究發現，排卵藥拮抗劑療程發生卵巢過度刺激的比例只有0.5 ％，而刺激劑療程發生卵巢過度刺激的比例有4.1 ％。因此，研究者認為，使用排卵藥拮抗劑療程可以降低八成卵巢過度刺激發生率（OR ＝ 0.23）。但是，研究者也提醒，排卵藥拮抗劑療程卵巢過度刺激的發生比率低最主要的原因，應該還是「溫和刺激」的結果。
小結
1. 拮抗劑療程可以有效降低卵巢過度刺激的風險。（證據等級A）
2. 使用排卵藥無法有效降低卵巢過度刺激。（證據等級C）
Metformin、Aspirin
接下來我們來看幾種常見的藥物，是不是能夠降低卵巢過度刺激的機會
Metformin
Metformin是一種降血糖藥物，藥理機轉除了降低血糖之外，也可以降低卵巢內雄性激素（Androgen），所以常用來改善多囊性卵巢的症狀。也因為 Metformin 有這樣的療效，所以有學者研究 Metformin 是不是能夠降低卵巢過度刺激的風險？
研究發現，在刺激劑療程中（GnRH protocol），在療程開始（Down regulation）口服 Metformin 直到取卵手術，可以有效降低卵巢過度刺激的風險（3.8 ％ vs. 20.4 ％）。
另一篇統合分析研究（Meta-analysis）收集了 12 篇文獻，總共 1516 個治療週期，發現使用 Metformin 不會改變懷孕率、活產率、流產率，但是可以降低一半卵巢過度刺激的機會（相對風險，Relative risk RR = 0.44）。
但是，也有研究指出，對於非肥胖導致的多囊性卵巢女性，使用 Metformin 不能降低卵巢過度刺激的風險。
小結
1. 多囊性卵巢女性使用 Metformin 可以有效降低卵巢過度刺激的風險。（證據等級A）
Aspirin 阿斯匹靈
Aspirin 被認為可以抑制血小板活化，進而抑制 VEGF 的產生、抑制後續組織胺（histamine）、血清素（serotonin）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor）的分泌，最後降低卵巢過度刺激的症狀。
因此，有研究根據這樣的理論基礎來比較，使用低劑量的阿斯匹靈（合併類固醇）以及沒有使用阿斯匹靈，卵巢過度刺激的發生率，結果發現使用組卵巢過度刺激的發生率低於對照組（1.7 ％ vs. 6.5 ％）。
另外一個研究，比較有多囊性卵巢的女性，在接受試管嬰兒療程中同時使用阿斯匹靈（Aspirin 100mg），持續使用到「驗孕沒有懷孕」或是「超音波追蹤有心跳」。研究發現，有使用阿斯匹靈的多囊性卵巢女性，接受試管療程後，發生卵巢過度刺激的比例比較低（0.25 ％ vs. 8.4 ％）。
小結
1. 使用低劑量阿斯匹靈可以降低卵巢過度刺激。（證據等級B）
漂行（Coasting）
「漂行」，英文 coasting，是描述船隻在靠岸的時候，不使用動力，單純倚靠慣性移動的方式。使用在試管嬰兒療程，就是在描述：不使用排卵針刺激，單純讓濾泡發育的模式。
這種模式，漂行 coasting，在過去「刺激劑療程」時，在疑似將有卵巢過度刺激的情況時，停止打針二到四天，企圖降地卵巢過度刺激的發生。然而，根據最近的研究發現，「漂行 coasting」無法降低卵巢過度刺激的發生；而且如果療程中需要「漂行 coasting」，表示卵巢過度刺激已經發生了，無法避免。另外，「漂行 coasting」超過四天以上，會降低試管嬰兒療程中胚胎著床的機會。
小結
1. 「漂行 coasting」無法降低卵巢過度刺激。（證據等級C）
破卵針選擇
卵子最後成熟的觸發方式 Trigger for oocyte final maturation
破卵針的選擇，是不是能夠改變、降低卵巢過度刺激發生的機會？
一般正常生理週期中，女性接近排卵期的時候，黃體刺激素（Luteinizing hormone，LH）會急速的升高，升高之後36小時後就會排卵。
破卵針中「人類絨毛膜促性腺激素 hCG」，與體內 LH 的化學結構類似，因此可以替代體內的 LH ，作為試管嬰兒或是人工授精療程中，最後刺激卵子成熟的藥物，也就是所謂的破卵針。
（人工授精療程，破卵針後 36 小時就會排卵。所以破卵針隔天就要做人工授精。）
（試管嬰兒療程，破卵針後 36 小時就會排卵，所以，取卵時間都設定在破卵針後 34 小時到 36 小時之間。一方面避免卵子提前排掉，另一方面給予破卵針足夠的時間，提高卵子最後成熟的機會。）
然而，因為 hCG 的半衰期比體內自然的 LH 長，所以在體內作用的時間更長。因為延長作用的時間，所以在試管嬰兒療程中，很容易發生卵巢過度刺激。所以，有許多人提出一個疑問：是不是能夠藉由選擇不同的破卵針，來降低卵巢過度刺激的機會？
破卵針的選擇（也就是卵子最後成熟的觸發方式），一般來說有四種方式：
第 一 種： 單觸發（Single Trigger）： 刺激劑觸發（Agonist Trigger）
第 二 種： 單觸發（Single Trigger）： 人類絨毛膜促性腺激素觸發 （hCG trigger）
第 三 種： 雙觸發（Dual Trigger）： Agonist Trigger 加上減量的 hCG trigger
第 四 種： 雙觸發（Dual Trigger）： Agonist Trigger 加上正常量的 hCG trigger
接下來就來比較這四種方式，是不是有不同的結果？
首先，我們來看第二種：人類絨毛膜促性腺激素單觸發 （hCG single Trigger）。針對多囊性卵巢的女性，我們改變 hCG 的劑量， 5000 IU vs. 10000 IU 來看看是不是會有差別？研究發現，卵巢過度刺激發生的比率，雖然在低劑量 hCG 群比高劑量 hCG 群來的低（2.0 ％ vs. 8.3 ％），但是統計結果認為沒有差別（懷孕率也沒有差別）。另外一篇研究比較 4000 IU vs. 6000 IU ，同樣也發現低劑量群卵巢過度刺激發生率比較低（3.6 ％ vs. 4.9 ％），但是統計果也沒有差別。
所以，專家們認為，降低劑量似乎不是個「完美」預防卵巢過度刺激的方式。因此，就有研究認為我們可以嘗試使用第一種觸發。（在過去刺激劑療程是無法使用第一種觸發方式，僅能使用 hCG 觸發來達到卵子最後成熟的關鍵。）
研究比較第一種觸發（刺激劑單觸發）及第二種（hCG 單觸發），兩種方式造成卵巢過度刺激的比例。許多研究都發現，刺激劑單觸發（Agonist single trigger）可以有效降低、甚至完全不會發生卵巢過度刺激的症狀。
有三篇隨機對照試驗（Randomized control trial）一致發現，在接受捐卵療程的高危險群女性使用刺激劑單觸發，卵巢過度刺激的比例是 0 ％，而使用 hCG 單觸發的比例有 7 ％～ 16 ％。另一篇大型研究，分析了 4052 個捐卵療程，發現使用刺激劑單觸發，卵巢過度刺激發生的比例也是 0 ％（0 / 1519），而使用 hCG 單觸發的比例有 0.87 ％（22 / 2533）。
在 2014 年，Cochrane review 發現，在新鮮胚胎植入週期使用刺激劑單觸發，卵巢過度刺激的比例，只有使用 hCG 單刺激的六分之一（OR = 0.15）。而在捐卵療程，使用刺激劑單觸發，發生卵巢過度刺激的機會只有二十分之一（OR = 0.05）。
然而，研究發現，使用刺激劑單觸發的新鮮胚胎植入週期，活產率會大幅降低，只有使用 hCG 單刺激的一半（OR = 0.47）。這對於要新鮮胚胎植入的夫妻來說，是個非常不好消息。於是，許多人提出不同的對策，想要挽救活產率大幅降低的結果。其中，幾個方法比較常被提出，第一個對策：新鮮胚胎週期不植入、改為冷凍胚胎，之後在解凍胚胎植入；第二個對策：改採第三種觸發方式，也就是雙觸發，在刺激劑單觸發的同時額外增加 hCG 觸發；第三個對策：取卵後，在黃體期使用高劑量荷爾蒙、或是間隔補充 hCG。
幾篇研究討論第三個對策的效果：取卵後補充 hCG （每三天補充 hCG 1000 IU ， 500 IU ， 250 IU）。研究發現，每三天補充黃體素，可以提升懷孕率，但是使用 1000 IU 卵巢過度刺激的風險確實會稍微提高（但是統計上沒有差別）。另外一篇，比較取卵後當天補充一次 hCG 1500 IU 以及兩次 hCG 1500 IU，研究發現，補充兩次 hCG 的女性，發生卵巢過度刺激的比例會提高（3.4 ％）。但是，這些研究的結果發現，在補充組、沒有補充組的懷孕率是一樣好的。
因此，專家認為，使用第三種觸發方式：雙觸發（Dual Trigger）， Agonist Trigger 加上減量的 hCG trigger，不會降低懷孕率，也不會提高卵巢過度刺激的比例。
值得注意的是，也必須注意的是：有一群女性接受刺激劑單觸發 Agonist single trigger，刺激卵巢最後成熟時，會有反應不良的問題。研究發現，性腺功能低下（hypogonadotrophic hypogonadism）的女性、療程前使用避孕藥的女性、低體重的女性，會有反應不良的問題。這群女性，約佔所有接受療程女性的5.2％～25％。這群女性，使用刺激劑單觸發，卵子會無法成熟，取卵失敗率很高，取到的卵子品質也不佳。
小結
1. 使用 hCG 單觸發，降低劑量無法有效降低卵巢過度刺激風險。（證據等級C）
2. 使用刺激劑單觸發（Agonist Trigger），可以有效降低卵巢過度刺激風險。（證據等級A）
3. 試管嬰兒新鮮胚胎植入週期，如果使用刺激劑單觸發（Agonist Trigger），會大幅降低活產率。但是如果是捐卵、受卵療程，活產率則不受影響。（證據等級A）
4. 雙觸發（Agonist trigger 加上低劑量 hCG trigger）可以增加懷孕率。（證據等級B）
多巴胺刺激劑Dopamine Agonist
Dopamine Agonist 常用的藥物叫做 Cabergoline。Cabergoline 被認為會降低卵巢分泌 VEGF，進而減輕卵巢過度刺激的症狀。研究發現，破卵針當天開始，每天服用 Cabergoline 0.5mg ，可以降低中卵巢過度刺激的發生率（20.0 ％ vs. 43.8 ％）。研究也發現，使用Cabergoline的女性，腹水量也比較少（25.7 ％ vs. 59.4 ％）。另外一篇研究，針對高危險族群（卵泡超過 20 顆，雌激素超過 4000）使用Cabergoline，發現卵巢過度刺激的比例降低（15 ％ vs. 50 ％）。綜合許多研究發現，使用 Cabergoline，可以降低卵巢過度刺激發生的機會，但是不會影響懷孕率。
小結
1. 在破卵針當天開始使用 Cabergoline 可以有效降低卵巢過度刺激風險。（證據等級A）
白蛋白Albumin
白蛋白被認為可以增加血管內滲透壓，所以可以減輕卵巢過度刺激的症狀。早期的研究發現，取卵後使用白蛋白可以降低卵巢過度刺激的風險，但是近期的研究卻沒有類似的結果。
近期， Cochrane review 綜合九篇隨機對照試驗發現，使用白蛋白可以降低三分之一卵巢過度刺激的風險（OR = 0.67），但是使用另外一種靜脈點滴（HES），可以更大幅降低卵巢過度刺激的風險（OR = 0.12）。
另外，白蛋白是血液合成的，少部分人會有過敏、休克、以及不明原因感染的疑慮，需要謹慎小心使用。
小結
1. 使用白蛋白無法有效降低卵巢過度刺激風險。（證據等級C）
冷凍胚胎是否能預防卵巢過度刺激？
選擇性冷凍胚胎因為沒有在新鮮週期植入胚胎，可以避免胚胎床後，因為胚胎持續分泌hCG而造成卵巢過度刺激，因此選擇則性冷凍胚胎被認為可以避免「晚發性」卵巢過度刺激。
研究也證實，冷凍胚胎可以降低卵巢過度刺激的發生。但是，值得注意的是冷凍週期就無法懷孕，必須等到解凍週期才有機會懷孕。兩個週期，代表增加費用，但是累積懷孕率沒有明顯的上升。因此，冷凍週期雖然可以降低卵巢過度刺激的風險，但是累積懷孕率也會下降。
小結
1. 冷凍胚胎可能會降低卵巢過度刺激風險。（證據等級B）
卵巢過度刺激治療
瞭解了發生卵巢過度刺激的高風險族群、以及如何預防卵巢過度刺激之後，我們來看，如果發生卵巢過度刺激，我們該如何治療。
抽腹水
是否能改善癒後？
研究發現，有接受抽腹水（超過三次）的女性，因為卵巢過度刺激住院的天數會縮短（4.2 天 vs. 6.7 天）。
小結
結論
卵巢過度刺激是接受排卵療程中最可能發生的併發症。女性接受排卵刺激之前，需要非常謹慎小心評估是否為高危險群。
目前認為，使用拮抗劑療程合併刺激劑觸發（可以同時合併使用 hCG 觸發或是單獨使用刺激劑觸發），可以降低卵巢過度刺激。
另外，使用 Cabergoline 或是冷凍胚胎也是有效降低卵巢過度刺激的方式之一。
如果已經發生卵巢過度刺激，特別是「嚴重型」卵巢過度刺激的女性，應該住院接受點滴治療、抽腹水、預防性血栓治療等。
總結
高風險
1. 多囊性卵巢、 AMH 高、血液中雌激素濃度、有形成多重濾泡、取卵數高都會增加卵巢過度刺激的機會。（證據等級B）
2. AMH 大於 3.4 ng/ml，小濾泡 AFC 超過 24，療程中超過 25 顆濾泡、破卵針當天雌激素超過 3500 pg/ml、取卵超過 24 顆，都會大幅增加卵巢過度刺激的風險。（證據等級B）
預防（證據等級A）
1. 拮抗劑療程可以有效降低卵巢過度刺激的風險。
2. 多囊性卵巢女性使用 Metformin 可以有效降低卵巢過度刺激的風險。
3. 使用刺激劑單觸發（Agonist Trigger），可以有效降低卵巢過度刺激風險。
4. 試管嬰兒新鮮胚胎植入週期，如果使用刺激劑單觸發（Agonist Trigger），會大幅降低活產率。但是如果是捐卵、受卵療程，活產率則不受影響。
5. 在破卵針當天開始使用 Cabergoline 可以有效降低卵巢過度刺激風險。
預防（證據等級B）
1. 使用低劑量阿斯匹靈可以降低卵巢過度刺激。
2. 雙觸發（Agonist trigger加上低劑量 hCG trigger）可以增加懷孕率。
3. 冷凍胚胎可能會降低卵巢過度刺激風險。
預防（證據等級C）
1. 使用排卵藥無法有效降低卵巢過度刺激。
2. 「漂行 coasting 」無法降低卵巢過度刺激。
3. 降低 hCG 單觸發劑量無法有效降低卵巢過度刺激風險。
4. 使用白蛋白無法有效降低卵巢過度刺激風險。
治療
1. 抽腹水可能可以改善卵巢過度刺激症狀。（證據等級B）
以上，希望讓接受人工排卵療程的女性朋友，對卵巢過度刺激都能夠有更深入的認識。最後要提醒，預防勝於治療，接受專業的檢查與諮詢，接受適合的療程，減少不適與風險。祝福大家都能夠順利。
需要門診諮詢
可以找日升，祝福大家早日生。
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參考資料
Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline （Fertil Steril, 2016;106:1634–47.）
http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.048
註 1. OR, odds ratio：勝算比。實驗組中發生疾病的機率與控制組中發生疾病的機率比值。（實驗組機率 ÷ 對照組機率）
