普拿疼是孕期最常使用的止痛退燒藥之一。丹麥最新 COPANA 前瞻性研究發現，胎兒期接觸 paracetamol，可能與女嬰較小的卵巢體積及較少的卵泡數有關。
這並不代表媽媽懷孕吃普拿疼，女兒以後就會不孕；但它提出了一個值得追問的問題：女性一生的「卵子庫」，是否可能早在胎兒時期，就受到媽媽懷孕期間用藥的影響？
這篇研究到底看到了什麼？
先說最重要的兩個結果。和懷孕期間沒有回報使用 paracetamol 的女孩相比：
- 懷孕 17 週以前就開始接觸 paracetamol 的女嬰，出生後檢查時，平均卵巢體積小 0.11 cm³。
- 如果是在懷孕 17 週以後才開始接觸，出生後超音波看到的卵泡數，平均少約 1.05 顆。
這兩個結果真正有意思的地方，不只是「數字變小了」。而是它們發生的時間，正好遇到一個女孩正在建立未來卵子庫的重要發育階段。
為什麼懷孕 10～17 週特別值得注意？
這和女性卵巢的發育方式有關。男性成年後仍會持續產生新的精子，但是女性的卵子和男性精子不太一樣。女性未來可以使用的卵子庫存，很重要的一部分卻是在出生以前完成大部分的階段。
女嬰在媽媽懷孕 10～17 週左右，女嬰/胎兒卵巢裡的生殖細胞正在快速增加，接著陸續進入減數分裂，逐步形成卵母細胞，並建立最早期的原始卵泡（primordial follicles）庫存。
白話來說：一個女孩未來成年後所擁有的「卵子庫」，很大一部分早在她還在媽媽肚子裡時，就已經正在形成了。所以胎兒期的藥物或環境暴露，理論上可能不只是影響器官「有沒有正常長出來」，也可能影響更長期的卵巢發育與卵子庫建立。
這也是這篇研究結果最值得注意的地方。
普拿疼不是孕婦很常使用的藥嗎？
是。這篇研究裡使用的藥物名稱是 paracetamol，在美國通常稱 acetaminophen，中文是乙醯胺酚，也是台灣常見的普拿疼中主要有效成分。
在丹麥，paracetamol 是可以不需要醫師處方購買的常用止痛退燒藥。
對孕婦來說，這也不是一個少見的藥物。頭痛、感冒、發燒、肌肉痠痛，都可能讓孕婦在懷孕期間需要使用止痛或退燒藥。對懷孕早期的孕婦來說，如果真的需要止痛或退燒，acetaminophen 目前仍然是臨床上很常使用、相對安全的選擇之一。
也正因為這是一個這麼常見的藥物，如果它可能和胎兒卵巢發育有關，就更值得進一步研究。
COPANA study 是怎麼做的？
COPANA 是一項在丹麥 Copenhagen University Hospital–Rigshospitalet 進行的單中心、前瞻性觀察研究。研究從第一孕期開始納入孕婦，共收納 685 位孕婦，最後有 302 位女嬰接受出生後的卵巢與生殖系統相關檢查。
這篇研究設計有一個很重要的優點：
研究者在媽媽懷孕的時候就定時詢問並記錄：
「妳懷孕中，最近有沒有吃過普拿疼？」
而不是等孩子出生很多年以後，再回頭問媽媽。
孕婦大約從第一孕期開始填寫止痛藥使用紀錄，正式納入研究後，之後每兩週持續記錄是否使用止痛藥、藥物種類、劑量及使用原因。研究團隊也在第一孕期收集尿液，實際測量 paracetamol 濃度。
研究者再依照第一次開始使用藥物的時間，把女孩的媽媽分成：
- 懷孕 17 週以前開始使用藥物：92 人
- 懷孕 17 週以後才開始使用藥物：67 人
- 懷孕期間沒有回報使用 paracetamol：143 人
需要注意的是，「17 週以前開始使用藥物」並不代表這些孕婦只在早期使用，而是代表第一次使用藥物發生在 17 週以前。
女孩出生後，研究者怎麼評估卵巢？
女嬰大約在出生後 3 個月接受檢查。這個時期稱為 mini-puberty。
嬰兒出生後，腦下垂體—性腺軸會有一段短暫活化期，女孩的卵巢也會出現比較明顯的生殖內分泌活動。因此，這提供研究者一個很特殊的觀察窗口，可以利用超音波評估卵巢體積以及卵泡數。
這篇文章我最想聚焦的，就是：卵巢體積、以及卵泡數。
第一個結果：懷孕早期開始服藥，女嬰卵巢體積比較小
和沒有使用藥物的媽媽相比，媽媽懷孕 17 週以前就開始接觸 paracetamol 的女嬰，校正後平均卵巢體積小：0.11 cm³（95% confidence interval 為 −0.19 到 −0.03 cm³。）
第二個結果：懷孕 17 週以後才開始服藥，卵泡數比較少
另一個需要注意的事情是出現在較晚才開始用藥的媽媽所生的女孩。
和未服藥組相比，懷孕 17 週以後才開始使用 paracetamol 的媽媽，女嬰出生後超音波看到的卵巢卵泡數平均少：1.05 顆。作者換算後，大約相當於 23% 的差異。
但是這裡同樣要注意：研究看到的是嬰兒期超音波可以辨識的卵泡數。這篇研究並沒有直接把整個卵巢裡面的原始卵泡（primordial follicles）一顆一顆數出來。所以不能把「超音波看到的卵泡比較少」，直接等同於「一生的卵子庫一定比較少」。
過去動物研究有沒有出現類似的警訊？
有。在這篇人類研究以前，動物實驗就已經出現過類似的訊號。
過去老鼠研究中，懷孕期間接觸 paracetamol 後，雌性後代成年時的卵巢卵泡庫存可能減少，部分研究也觀察到生育力下降。某些動物研究中，雌性後代的 follicle reserve 減少幅度甚至可達約 40%。
但這裡一定要畫清楚了解：動物少 40%，不代表人類女性也會少 40% 的卵子。
動物實驗最大的價值，是告訴我們：這個現象在生物學上並不是完全沒有可能，也就是所謂的 biological plausibility。而這次 COPANA study 的重要性，是開始在人類女嬰身上，看到方向相似的卵巢發育訊號。
另一個丹麥 cohort 有沒有看到類似的結果？
研究團隊另外分析了一個獨立的 Copenhagen Mother-Child Cohort 研究，共有 1,210 位女孩，具有從嬰兒期到青春期、青少年期的追蹤資料。在這個研究中，青春期時可以看到較小的子宮體積；到了青少年期，也觀察到較小的卵巢體積。這讓主要 COPANA study 的結果多了一些應證。
但是這一批資料的孕期止痛藥使用紀錄，比 COPANA 粗略很多，而且分析中包含 paracetamol 和／或 NSAIDs。所以我會把這部分視為：有相同的結果，可能是重複應證的結果。而不是另一個同樣精確、可以獨立證明結果的研究。
第一，這是一篇前瞻性研究 prospective study ，研究者在懷孕進行中就開始紀錄藥物使用，而不是多年後才靠媽媽回憶。
（也就是先把研究問題、觀察方式和要收集的資料設計好，再往後追蹤並驗證研究假設。而不是先看到結果，再回頭找理由。白話來說，就是「先設計問題，再看資料怎麼回答」，而不是「先射箭，再畫靶」。）
這篇研究做得好的地方是什麼？
第一，這是一篇前瞻性研究 prospective study ，研究者在懷孕進行中就開始紀錄藥物使用，而不是多年後才靠媽媽回憶。
（也就是先把研究問題、觀察方式和要收集的資料設計好，再往後追蹤並驗證研究假設。而不是先看到結果，再回頭找理由。白話來說，就是「先設計問題，再看資料怎麼回答」，而不是「先射箭，再畫靶」。）
第二，藥物使用紀錄回饋的不只有問卷。研究團隊還在第一孕期測量孕婦尿液中的 paracetamol 濃度。
第三，研究者看到的方向，和過去動物研究有一定程度的一致性。
從動物研究裡的 germ cell、follicle reserve，到現在人類女嬰的 ovarian morphology，逐漸形成一條值得繼續追蹤的證據鏈。
但是，這篇研究有哪些重要限制？
第一，這仍然是一篇觀察性研究。
所以它能告訴我們的是：使用 paracetamol ，和女嬰卵巢發育指標之間出現關聯。但不能直接證明：就是 paracetamol 造成女嬰卵巢變小。
需要服用止痛退燒藥的孕婦，本身可能就是因為發燒、感染、疼痛或其他疾病才需要用藥。也就是說，最後看到的差異，可能部分來自『為什麼需要吃這個藥』，而不完全是藥物本身造成的。研究方法上稱為 confounding by indication，即使研究者做了統計校正，也不可能完全排除所有殘餘混雜因素。
第二，研究來自單一醫學中心。
COPANA 主要是在丹麥同一間大學醫院進行，而且研究人口相對單一。這些結果能不能直接套用到亞洲孕婦、不同族群、早產兒或高風險妊娠，都還需要其他研究確認。
第三，使用藥物模式仍然沒有完全釐清。
這篇研究雖然每兩週紀錄一次用藥，已經比很多研究精細，但仍然無法充分回答：究竟是累積劑量比較重要？連續使用時間比較重要？使用頻率比較重要？還是某一個特定孕週特別敏感？
目前都還不知道。
第四，也是最大的問題：我們不知道這些女孩長大以後會怎麼樣。
這篇研究沒有直接測量整個卵巢的原始卵泡總數；也沒有把 COPANA 這批女嬰一路追蹤到成年。所以目前不知道她們未來：AMH 是否真的比較低？月經與排卵是否有差異？取卵數會不會比較少？自然受孕率會不會下降？卵巢早衰 premature ovarian insufficiency 是否增加？更年期 menopause 是否提前？這些才是真正和一個女性未來生育能力有關的重要臨床結果。
目前都沒有答案。
卵巢比較小，就代表未來一定比較難懷孕嗎？
目前不能這樣說。卵巢體積是一個發育指標。超音波看到的卵泡數，也是一個間接指標。但是從：「嬰兒期卵巢比較小」，直接推論到：「成年後卵巢庫存比較差」，再推論到：「比較難懷孕」。中間還有非常長的一段距離。
這篇研究目前只走到第一步。所以我們不能把它解讀成：「媽媽懷孕吃普拿疼，女兒以後就會不孕。」這已經超過這篇研究能回答的範圍。
孕婦是不是不要再吃普拿疼？
我不會這樣解讀這篇研究。目前孕婦如果真的有止痛或退燒的需要，acetaminophen 仍然是臨床上很常使用的藥物之一。而且發燒本身，也不是「完全不治療比較安全」。所以這篇論文不是要告訴孕婦：「以後頭痛或發燒，都不要吃藥。」
比較合理的原則仍然是：有需要就治療。但是不要因為一個藥是 OTC、容易取得，就把它當成完全沒有生物效應。如果需要反覆使用、長時間使用，或不知道自己正在吃的感冒藥裡是不是已經含有 acetaminophen，最好再和醫師或藥師討論。
我認為這篇研究真正改變的是「我們問問題的方式」。過去談孕期藥物安全，最常問的是：會不會造成胎兒畸形？會不會增加流產？會不會早產？會不會影響出生體重？
但是女性的生殖系統有一個很特殊的地方。她成年以後幾十年所要使用的卵母細胞庫存，主要是在胎兒期建立的。所以未來研究孕期藥物安全，也許還要再多問一層：
「這個藥物使用，會不會改變一個女孩還在媽媽肚子裡時，建立『卵子庫存』的過程？」
這才是這個研究最值得注意的地方，不是因為它已經證明 acetaminophen 會造成女性不孕。而是因為它第一次讓一條原本主要存在於動物實驗中的線索，開始和人類女嬰卵巢發育連接起來。
重點摘要
目前證據不能說：「懷孕吃普拿疼會造成女兒不孕。」
這篇研究真正看到的是：懷孕早期使用 paracetamol，與女嬰較小的卵巢體積有關。懷孕中後期開始使用普拿疼，可見卵泡數會減少。而這些藥物使用的時間，正好落在女性胎兒卵巢建立生殖細胞與卵子庫的重要發育階段。
目前這是一個值得被複製、被長期追蹤的訊號。真正可能改變臨床建議的關鍵，會是未來更大型、不同族群，而且能一路追蹤到成年卵巢功能、生育力與生殖壽命的研究。
參考資料
主要研究
Fischer MB, et al.
Fetal exposure to paracetamol is associated with altered markers of ovarian development and reduced uterine volume in girls: the COPANA study.
Human Reproduction Open. 2026;2026(3):hoag073.
DOI: 10.1093/hropen/hoag073
延伸研究
Holm JB, et al.
Intrauterine exposure to paracetamol and aniline impairs female reproductive development by reducing follicle reserves and fertility.
Toxicological Sciences. 2016;150(1):178–189.
doi.org/10.1093/toxsci/kfv332
