前言
前一篇我們有提到,重複性流產的檢查有哪些項目(檢查看這裡)。
這一篇我們就來看,檢查結果如果有異常,有什麼方式可以處理?有哪些方式可以避免重複性流產?
結論
夫妻染色體異常(Chromosome abnormalities):試管嬰兒 + PGS + NGS+正常胚胎解凍植入
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome):低劑量阿斯匹林(Aspirin)、低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),合併使用或是各自單獨使用。
糖尿病(Diabetes):接受糖尿病治療,建議使用胰島素(Insulin)
甲狀腺異常(Thyroid disease, hyperthyroidism or hypothyroidism):接受內分泌醫師檢查,正確治療
泌乳激素異常(Hyperprolactinemia):服用降泌乳激素藥物
子宮結構異常(Uterine anomalies):子宮手術(子宮腔鏡子宮中隔切除手術)
皆下來我們來一一說明。
夫妻染色體異常(Chromosome abnormalities)
確實很多人會有這樣的疑問,夫妻都已經「長大成人」,身體的染色體應該是正常的,怎麼可能會有不正常的情形呢?
其實,一般人有染色體異常的機會不到1%。有很多染色體異常的人,是可以「長大成人」,且外表與一般人無異,無法單從外表就可以知道。
舉幾個例子:
門診偶而可以見到的先生染色體異常:克林菲爾德症候群(Klinefelter's syndrome)。
這種染色體異常是先生細胞內的染色體多了一條X,變成47XXY(正常男性是46XY)。先生的外觀,根據我們的經驗,通常是又高又帥。(所以,又高又帥的男生要小心了!) 所以,有些染色體異常是無法藉由一個人的外觀來判斷的。
先生如果是47XXY,精子在製造的過程減數分裂時,有部分的精蟲可能是正常(23X or 23Y),而有部分的精蟲可能會是異常 (24XY, 24XX)。異常的精蟲跟正常的卵子結合所形成的胚胎,仍然是異常的,即使能夠正常著床,也容易流產。
這種染色體異常是先生細胞內的染色體多了一條X,變成47XXY(正常男性是46XY)。先生的外觀,根據我們的經驗,通常是又高又帥。
先生如果是47XXY,精子在製造的過程減數分裂時,有部分的精蟲可能是正常(23X or 23Y),而有部分的精蟲可能會是異常 (24XY, 24XX)。異常的精蟲跟正常的卵子結合所形成的胚胎,仍然是異常的,即使能夠正常著床,也容易流產。
第二個例子:鑲嵌式染色體(Chromosome Mosaicism)或是平衡性轉位(Balanced translocation)
門診常見的第二種成人的染色體異常。鑲嵌式染色體(Chromosome Mosaicism)是指人體內的細胞具有兩種組合以上,一種是正常的(46XX, or 46XY),其他的是不正常的(譬如說46XO, 47XX+21)等等。因為,不是所有的細胞的染色體有問題,所以可以正常的「長大成人」。
但是,當身體在製造精子跟卵子時,經過減數分裂之後,就會製造出一定比例的異常的精子跟卵子。這樣異常的精子或卵子,跟另外一個卵子或是精子結合後,所形成的胚胎也是異常的,所以就會造成流產。
在這種情況下,唯一有效的治療方式就是胚胎著床前染色體篩檢(Preimplantation genetic screening, PGS)。
在過去,PGS因為使用敏感性較差的檢查方式:螢光原位雜合技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH),所以胚胎植入後的成功率無法有效提升(註一)。
現在,我們使用PGS + NGS。NGS 就是「次世代定序」(Next Generation Sequencing)。NGS可以將染色體片段化後做定序,所以可以檢查出23對染色體的異常。NGS有速度快、定序準確、可以使用機器大量操作的優點。所以,現在合併 PGS + NGS,可以大幅提高試管嬰兒的懷孕率。
根據馬偕醫院統計,PGS + NGS 後,植入單一正常胚胎後,試管嬰兒的成功率可以達到50~60%。所以,目前在馬偕醫院,夫妻有染色體異常的,標準治療方式就是試管嬰兒 + PGS + NGS + 解凍正常胚胎植入。
所以,夫妻有染色體異常,建議試管嬰兒 + PGS + NGS + 解凍胚胎植入。
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome) 診斷依照美國生殖醫學會定義如下面所列:一種臨床症狀 + 一種血液檢查 = 抗磷脂抗體症 (註二)
2. 懷孕中併發症
a. 一次或是一次以上,超過10周,外觀正常的胎兒無心跳
b. 一次或是一次以上,小於34周,外觀正常的胎兒,因為子癲前症或是子癲症而早產,或是胎盤功能不良相關原因的早產。
c. 連續三次不明原因,小於10周,流產(排除父母染色體因素,母親荷爾蒙異常或是母親子宮異常。)
間隔12周以上,超過兩次陽性反應。
2. 抗心磷脂抗體 (Anticardiolipin antibody):
間隔12周以上,超過兩次,超過40GPL, 或是 MPL 或是 > 99 百分位。
3. 抗β2糖蛋白I抗體 (Anti-β2glycoprotein-I antibody):
間隔12周以上,超過兩次 >99百分位。
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)目前文獻證實比較有效的治療方式有 低劑量Aspirin 或 低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH)。兩者可以合併使用或是單獨使用。
門診常見的第二種成人的染色體異常。鑲嵌式染色體(Chromosome Mosaicism)是指人體內的細胞具有兩種組合以上,一種是正常的(46XX, or 46XY),其他的是不正常的(譬如說46XO, 47XX+21)等等。因為,不是所有的細胞的染色體有問題,所以可以正常的「長大成人」。
但是,當身體在製造精子跟卵子時,經過減數分裂之後,就會製造出一定比例的異常的精子跟卵子。這樣異常的精子或卵子,跟另外一個卵子或是精子結合後,所形成的胚胎也是異常的,所以就會造成流產。
在這種情況下,唯一有效的治療方式就是胚胎著床前染色體篩檢(Preimplantation genetic screening, PGS)。
PGS胚胎著床前染色體篩檢
在過去,PGS因為使用敏感性較差的檢查方式:螢光原位雜合技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH),所以胚胎植入後的成功率無法有效提升(註一)。
現在,我們使用PGS + NGS。NGS 就是「次世代定序」(Next Generation Sequencing)。NGS可以將染色體片段化後做定序,所以可以檢查出23對染色體的異常。NGS有速度快、定序準確、可以使用機器大量操作的優點。所以,現在合併 PGS + NGS,可以大幅提高試管嬰兒的懷孕率。
根據馬偕醫院統計,PGS + NGS 後,植入單一正常胚胎後,試管嬰兒的成功率可以達到50~60%。所以,目前在馬偕醫院,夫妻有染色體異常的,標準治療方式就是試管嬰兒 + PGS + NGS + 解凍正常胚胎植入。
所以,夫妻有染色體異常,建議試管嬰兒 + PGS + NGS + 解凍胚胎植入。
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome) 診斷依照美國生殖醫學會定義如下面所列:一種臨床症狀 + 一種血液檢查 = 抗磷脂抗體症 (註二)
臨床症狀有以下幾項:
1. 血栓2. 懷孕中併發症
a. 一次或是一次以上,超過10周,外觀正常的胎兒無心跳
b. 一次或是一次以上,小於34周,外觀正常的胎兒,因為子癲前症或是子癲症而早產,或是胎盤功能不良相關原因的早產。
c. 連續三次不明原因,小於10周,流產(排除父母染色體因素,母親荷爾蒙異常或是母親子宮異常。)
血液檢查有以下幾項:
1. 狼瘡抗凝血因子 (Lupus anticoagulant):間隔12周以上,超過兩次陽性反應。
2. 抗心磷脂抗體 (Anticardiolipin antibody):
間隔12周以上,超過兩次,超過40GPL, 或是 MPL 或是 > 99 百分位。
3. 抗β2糖蛋白I抗體 (Anti-β2glycoprotein-I antibody):
間隔12周以上,超過兩次 >99百分位。
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)目前文獻證實比較有效的治療方式有 低劑量Aspirin 或 低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH)。兩者可以合併使用或是單獨使用。
劑量建議 Aspirin 75mg 或是 80 mg 或是 100mg;LMWH 建議 Enoxaparin 20 mg or 40 mg。這些藥物的使用,因為有增加出血的風險,所以必須在醫師密切的觀察之下,謹慎使用。
其他的如奎寧、免疫球蛋白等,目前文獻沒有明確證實有效,仍然需要進一步研究。
所以,女性有抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)合併重複性流產,應該使用 低劑量Aspirin 或 低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),或是兩者合併使用。
糖尿病:如有需要,於內分泌科醫師監督下,使用胰島素治療。
甲狀腺:如有需要,於內分泌科醫師監督下,接受適當治療。
泌乳激素異常:服用抗泌乳激素藥,定期追蹤至正常。
根據美國生殖醫學會建議,有子宮中隔(Uterine septum),應接受手術治療,來降低早產及重複性流產風險。對於不孕的夫妻或是之前有流產經驗的夫,手術也可以提高活產率。
如果有流產經驗的女性,接受手術後,流產率可以從91.8% 降低至 10.4%,活產率由4.3%提升至81.3%。
其他的如奎寧、免疫球蛋白等,目前文獻沒有明確證實有效,仍然需要進一步研究。
所以,女性有抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)合併重複性流產,應該使用 低劑量Aspirin 或 低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),或是兩者合併使用。
荷爾蒙或代謝性疾病
甲狀腺:如有需要,於內分泌科醫師監督下,接受適當治療。
泌乳激素異常:服用抗泌乳激素藥,定期追蹤至正常。
子宮結構異常(Uterine anomlies)(註三)
根據美國生殖醫學會建議,有子宮中隔(Uterine septum),應接受手術治療,來降低早產及重複性流產風險。對於不孕的夫妻或是之前有流產經驗的夫,手術也可以提高活產率。
如果有流產經驗的女性,接受手術後,流產率可以從91.8% 降低至 10.4%,活產率由4.3%提升至81.3%。
如果是重複性流產的女性,接受手術後,流產率可以從94.3%降低至16.1%,活產率由2.4% 提升至 75%。
子宮中隔手術,主流的方式是子宮腔鏡子宮中隔切除手術。子宮腔鏡是內視鏡手術的一種,也是微創手術。運用內視鏡,經由陰道、子宮頸,進入子宮腔內,將多餘的子宮中隔切除。一般來說,需要分段手術,不會一次手術完成中隔切除,避免切除過多中隔、破壞子宮內膜,影響胚胎未來著床的機會。
所以,子宮結構異常(Uterine anomlies)應接受子宮腔鏡手術治療。
總結
夫妻染色體異常(Chromosome abnormalities):試管嬰兒 + PGS + NGS+正常胚胎解凍植入
抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome):低劑量阿斯匹林(Aspirin)、低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),合併使用或是各自單獨使用。
糖尿病(Diabetes):接受糖尿病治療,建議使用胰島素(Insulin)
甲狀腺異常(Thyroid disease, hyperthyroidism or hypothyroidism):接受內分泌醫師檢查,正確治療
泌乳激素異常(Hyperprolactinemia):服用降泌乳激素藥物
子宮結構異常(Uterine anomalies):子宮手術(子宮腔鏡子宮中隔切除手術)
小提醒
再次提醒大家,如果有重複性流產經驗,應該接受專業婦產科諮詢(如果是不孕症科醫師更好),接受詳細的檢查。如果找出原因,及早處理,及早治療,降低再次發生流產的機會。
有需要諮詢,可以找日升,祝福大家早日生。
預約門診
註一:
螢光原位雜合技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH),在過去主要檢查第13, 18, 21對染色體是否有染色體三倍症的問題(Trisomy)。為什麼選擇只檢查這三對染色體,主要原因是這三對染色體是最常見活產胎兒異常(依照發生順序是21, 18, 13)。也因為過去PGS只驗這三對染色體,所以仍然有其他染色體異常無法診斷出來,所以接受PGS + FISH 的檢查之後,懷孕率無法有效提高。
註二:引用出處
Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion
(Fertil Steril 2012; 98:1103-11)
註三:引用出處
Uterine septum: a guideline
(Fertil Steril 2016;106:530–40)
(https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.05.014