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2024年6月9日 星期日

● 免疫血栓試管 ● 克服三意外:血栓、免疫、胎兒心跳過慢,媽媽想二寶等七年,試管植入一次成功

作者:李日升醫師






平媽咪想要懷二寶,但是七年沒有避孕也沒有好消息。

門診諮詢時發現平媽咪第一胎的大寶是足月出生,但是出生體重偏低,僅有2200克(正常足月兒出生體重2500克~3500克之間),懷疑平媽咪可能有免疫血栓問題。抽血檢查發現平媽咪S蛋白偏低(Protein S 58.8)、血栓指數(DD)偏高(1.64)、腫瘤壞死因子偏高(TNFa 7.74),證實平媽咪有免疫及血栓問題。

植入療程安排每天施打血栓針,DD順利降到最低 <0.19。但是,控制免疫(腫瘤壞死因子TNFa)的復邁確意外無效,緊急改用第二種生物製劑欣膝亞,TNFa雖然下降,但是六週時意外發現心跳減緩(小於<110),緊急施用免疫球蛋白 IVIG 急救,胎兒心跳才恢復正常(>120)。

平媽咪懷孕後期大致平安順利,二寶足月生產,體重2700克,除了平安健康之外,也沒有大寶出生體重過低的情況。出生體重增加也代表了免疫與血栓在這次的植入受到良好的治療,免除了體重過輕的意外。本篇文章分享詳細的過程。


免疫血栓試管植入前診斷





診斷都是從懷孕史、求子史開始了解。平媽咪生過一胎後,嘗試生二寶七年但是沒有消息,這種生過但是生不出來的情況符合「次發性不孕」的定義。

大寶產檢時沒有特殊異常,但是出生體重偏輕,足月體重僅2200克,略低於一般出生體重標準(2500克~3500克),當時沒有安排特別檢查,但是可以合理懷疑母體內有「兇手」影響大寶的發育。





了解懷孕史、求子史後就是進一步安排抽血檢查找兇手。平媽咪抽血結果發現數個免疫及血栓指標異常:腫瘤壞死因子TNFa偏高7.74(正常<4)、抗血栓蛋白S蛋白Protein S 偏低58.8(正常>65)、血栓指標DD偏高1.64(正常 < 0.55)。

這幾個異常指標是免疫與血栓中比較容易處理的,可以嘗試使用生物製劑(復邁、欣膝亞)控制腫瘤壞死因子;血栓問題可以用抗血栓針劑或口服藥、或是合併兩者一起使用。平媽咪因為有三個指標亮紅燈:求子史、懷孕史、抽血檢查,因此血栓安排高規格治療,也就是口服藥合併針劑二合一療程。

平媽咪也有數個指標疑似異常,NK細胞偏高23(標準<15),但是NK細胞治療比較複雜,一般會使用到IVIG。平媽咪沒有植入失敗史,第一次植入暫時不考慮使用IVIG,但是我們會安排植入後抽血,觀察免疫系統NK細胞的變化,以及胚胎發育的速度,再決定是否需要緊急使用IVIG。

免疫檢查也意外發現平媽咪體內的傳統免疫指標都正常:狼瘡抗體、心磷脂抗體、醣蛋白抗體都正常。這點讓我們開始思考,傳統免疫指標檢查可能無法找出所有的免疫血栓客戶。


免疫血栓試管植入計劃


確診免疫血栓的下一步,就是要針對這兩項異常安排試管植入計劃。血栓異常,在植入前就先使用血栓二合一療程,植入當天血栓指標DD<0.19再植入,給胚胎最好的環境、血流最順暢的內膜著床。

免疫異常安排植入前先用一劑復邁,植入後追蹤如果發現效果不好,再更換為第二種藥物欣膝亞。其他的免疫指標就用動態追蹤,植入後抽血追蹤免疫系統的變化。

植入前基礎ERA、子宮鏡、輸卵管攝影也是必備。ERA 是檢驗內膜的基因表現何時最適合胚胎著床,結合基因醫學與大數據分析,減少植入失敗的機會。遇到免疫血栓試管媽咪,這是最重要的基礎檢查。我們也意外發現平媽咪的ERA意外發現延遲24小時,ERA144小時才是平媽咪內膜最適合著床的時間。

平媽咪AMH 7.7,取卵週期安排強刺激療程(長效針+四針短效針,加上短效破卵針),取卵17顆,凍胚12顆,沒有卵巢過度刺激症狀。有了好胚胎,下一步就是正式進入植入週期


免疫血栓試管植入週期






我們挑了一個正常染色體的胚胎,配合ERA144小時植入。植入前已知血栓指數DD 1.64偏高,植入前安排每天打一針愛栓通合併口服低劑量阿斯匹靈,五天後追蹤,DD順利下降至0.51(符合寬鬆標準),這天同時施打復邁,並且維持血栓用藥。植入當天血栓順利達標、DD< 0.19(符合嚴格標準),按照原訂計劃植入。

植入後第二天追蹤免疫血栓指標,血栓持續保持< 0.19,代表血栓控制成果很好;腫瘤壞死因子卻意外竄升,TNFa 73.2,表示免疫系統被啟動活化,同時代表復邁治療疑似無效,最終可能會攻擊胚胎導致著床失敗。於是我們改變計劃,第七天抽血,bhCG 如果大於5,胚胎如果順利著床,我們就要使用第二種免疫製劑,控制腫瘤壞死因子。


免疫血栓試管植入後到正式放榜日






植入後第二天腫瘤壞死因子意外上升,超過50,高達73.2。植入後第七天驗bhCG 68.6,胚胎有順利著床,指數也很好表示胚胎目前活得還不錯,於是緊急施打第二種生物製劑欣膝亞;植入後第九天TNFa 26,腫瘤壞死因子順利下降,表示欣膝亞有效,bhCG 186,順利翻倍,表示胚胎狀態很好。第一關腫瘤壞死因子應該順利過關。

第13天bhCG 1214,第15天2775,植入後14天內bhCG翻倍都很順利。腫瘤壞死因子也控制順利。懷孕6週3天,心跳每分鐘118(正常),但是突然發現陰道有鮮紅色出血,當天檢驗DD<0.19合乎嚴格標準,當天先給予止血藥及黃體素後出血就有減緩。免疫追蹤腫瘤壞死因子(下降至17),但是意外發現B細胞升高(18->21),NK細胞升高(18->22)。這天因為出血減緩,就先請平媽咪回家觀察,四天後回診。


免疫血栓試管植入後著床期急救,胎兒心跳減緩,免疫球蛋白急救成功






四天後,懷孕七週回診,這天意外發現新的狀況,胎兒心跳變慢(每分鐘109,正常140上下)。早期胎兒心跳發育,隨著週數增長會漸漸加快,正常心跳發育從六週的標準每分鐘120下,七週每分鐘140下,八週每分鐘160~180。懷孕頭兩個月正常發育下,心跳會漸漸加速,如果出現心跳減速,就要小心,胚胎可能正處在不良環境、最後可能會停止生長。

我們的經驗,如果血栓控制得宜,胎兒在七週前後心跳變慢通常都是免疫異常。平媽咪的B細胞(21.7)、NK細胞(22.5)各自都沒有超過臨界值(25),但是兩項加總(44.2)超過40,可以很肯定認為就是免疫正在攻擊胚胎導致心跳減緩。

B細胞跟NK細胞的傳統治療方式是IVIG靜脈注射免疫球蛋白。免疫球蛋白藉由抑制體內的免疫細胞,抑制體內免疫活性,進而改善胚胎發育環境。

平媽咪第一次聽到IVIG時有點猶豫,決定隔三天回診再觀察心跳。隔三天心跳也沒有明顯改善,懷孕7週又3天的胚胎心跳僅每分鐘124下,依然偏慢。平媽咪經過一夜的思考決定接受緊急IVIG治療,這個療程過程我們取名為著床期急救IBR。

經過IVIG急救的胚胎,兩天後心跳迅速恢復正常每分鐘145下,胎兒大小1.9公分也在正常範圍內。IVIG五天後,心跳每分鐘153下,胚胎心跳發育有追回正常速度,也代表著目前胚胎生長環境良好。第一次IVIG後的四天天,我們將IVIG補滿。懷孕9週6天,產檢胚胎心跳每分鐘179下,胎兒大小正常,第二輪的IVIG就按正常時間施打。

懷孕10週、11週、12週產檢,胎兒心跳都維持穩定每分鐘160下以上,偶而有出血情況但是大致都平安。


免疫血栓試管植入一次成功生產


平媽咪的二寶產檢都正常,足月平安生產,出生體重2740克,比姊姊體重要重一些,也代表著我們的治療真的是成功改善了平媽咪的免疫血栓問題,也成功克服了求孕六年的難關。


免疫血栓試管回顧與印證


平媽咪年輕時就開始嘗試懷二胎,七年都沒有消息異於常人。經驗上年輕媽咪兩年求孕未成,可能有潛在問題,要回顧生產史跟求子史。平媽咪生過一個,但是大寶出生體重偏小,就表示著床機制正常,但是胚胎發育過程遭到阻礙導致出生低體重。

七年沒有懷孕,第一個警訊;大寶出生體重偏低,第二個警訊。兩個警訊就強烈暗示著有阻礙正常懷孕的兇手,事後證明除了高齡,還包含了ERA偏移、血栓、免疫。


免疫血栓試管植入後頭兩週






植入日到植入後14天正式放榜是胚胎初期著床的關鍵,懷疑免疫媽媽或是血栓媽媽,植入當天血栓指數盡可能貼近最高標準 DD< 0.19。如果無法滿足這個條件,胚胎淺著床或是中期胎停的可能性不低。

如果植入當天捨不得取消植入,建議選擇第二順位或第三順位胚胎,保留最佳胚胎給不幸失敗後的第二次植入。(借用棒球的概念,最強棒擺第四棒、一二棒先開路探路)

相關研究也指出,前胎有子癲前症、或是異常胎停媽媽,應優先考慮診斷「抗磷脂症候群」。平媽咪雖然沒有符合抗磷脂症候群的診斷標準(傳統免疫抗體指標均正常),但是依照我們的經驗,有部分免疫媽咪抽血檢驗傳統指標可能正常,但還是會有免疫血栓懷孕的表現,也就是胚胎發育不良。

抗磷脂症候群標準療程原則是血栓治療:低劑量阿斯匹靈搭配抗血栓針(低分子量肝素)。平媽咪初期接受標準療程,胚胎早期發育順利,bHCG翻倍符合預期。


免疫試管六週急救






頭兩週過後,在懷孕六週時遇到心跳變慢,此時會再次確認血栓指標,如果血栓DD< 0.19代表此時不是血栓問題,是有其他的兇手在作怪。經過追蹤免疫指標,發現B細胞跟NK細胞上升,強烈懷疑是這兩個免疫細胞是兇手,經由IVIG緊急急救之後,胚胎心跳就順利加速,回到正常的速度。

起初建議平媽咪使用IVIG急救,媽咪還有些猶豫。我們可以理解媽咪的心情,IVIG進行免疫急救,還是屬於比較嶄新、嘗試性的作法,對於積極療程有些懷疑跟猶豫。當然,後續的結果是好的,我們的使用的經驗也是好的,成功的案例也很多。這次平媽咪連續追蹤兩次胎兒心跳都偏緩,用盡了血栓治療與黃體素治療都沒有明顯改善之後,平媽咪願意嘗試看看。當然也因為血液檢查有明顯異常,所以針對異常部分安排治療,邏輯上合理、當然使用上就可以更安心。

平媽咪植入的胚胎是PGS鑑定過的正常胚胎,出現免疫異常使用IVIG治療的投資是非常值得。如果不是PGS鑑定過的胚胎,進行這樣的IVIG急救,反而會更加的猶豫,畢竟要在成功率與醫療費用中取得平衡,也要跟夫妻雙方深入討論,一起理解、一起決定、一起承擔療程的成功與風險。


有自然懷孕過要不要ERA


根據統計,有自然懷孕過的媽咪ERA時間通常為正常120小時。但是,也有像平媽咪一樣的特殊體質,也就是ERA 144小時也自然懷孕。ERA 144小時要自然懷孕,需要天時地利人和,也就是自然受孕的胚胎要剛剛好發育遲緩了一天,又要剛剛好染色體要正常,才能在排卵後的144小時與內膜精準同步,胚胎與內膜才能結合著床,自然懷孕。(通俗一點的說就是孩子有緣分)。

因此建議進行試管的媽咪,可以思考將ERA納入必要療程。如果曾經植入失敗過,更應該要再植入前進行ERA療程,確認內膜最適合的植入時間,避免太早或太晚,植入卻是揮空棒的狀況。簡單的說,要先了解懷孕史、求子史、植入史,才能決定是否要進行ERA檢查。


免疫血栓試管建議一定要搭配ERA






前面提到,自然懷孕過要不要ERA,沒有標準答案,還是要看懷孕史與植入史,但是免疫血栓試管植入前強烈建議一定要ERA。

已經高度懷疑有免疫與血栓問題的媽咪,植入前如果有做過ERA的檢查,就代表這次植入的時間「一定對」,如果不幸淺著床或是胎停,可以完全排除ERA這項因素,直接集中火力治療免疫與血栓。

曾經於外院植入過、或是有ERA檢查過的媽咪,也會建議重新檢查一次。因爲不同中心對於黃體素用藥的選擇或多或少略有不同,不同黃體素藥物的組合可能會影響內膜最適合植入的時間。就好比同一塊牛排,在不同的爐子,即使是爐烤的時間相同,熟度應該也會有所不同。所以,換機構建議重新進行ERA檢查。

如果是同一機構相同的黃體素用藥呢?只要看植入後驗孕 bhCG指數就可以知道未來要不要重新ERA。我的經驗上D7之前的bhCG,如果超過5,就代表植入時間是正確的;任意時間的bhCG如果超過25,也表示植入時間是正確的。當然,如果有更改黃體素藥物、頻率、劑量等等,就強烈建議要重新安排ERA,避免植入時間失準。


免疫急救的缺點






所謂的急救,就是生命垂危,緊急施以救助,簡稱急救。準備進入急救的客戶、準備進行急救的胚胎、胎兒,通常都是出現「發育異常」、「發育緩慢」的現象,經由預判未來幾天可能會出現「胎停」、「流產」等不可逆的死亡,所以我們要趕快急救,希望可以逆轉趨勢。

因此,免疫急救不是百分之百會成功,成功的機會大約50%/50%,也就是一半。成功的要素包含急救當下,胚胎一息尚存的比例,如果判斷胚胎存活不到一半,會建議放棄急救;如果胚胎還有超過一半的細胞存活中,則認為可以拼拼看、救救看。

判斷胚胎存活比例,在著床早期可以簡單用bhCG來判斷,如果超過預期的一半以上,有機會可以救救看;如果比預期的一半還要少,通常建議觀察。著床後懷孕4~6週,則以胚囊大小為依據;著床後懷孕6~8週則以心跳發育為依據。

著床急救還有一個重要關鍵:血栓。急救當下希望血流處於最順暢的狀態,評估血流是否通暢,早期可以用DD當作指標、晚期可以用子宮動脈血流阻力當作指標。經驗上DD < 0.19,急救成功機會提高;DD>0.19,急救成功率降低。造成這樣的結果,推測兩個原因:第一,血流順,胚胎供氧充足、胚胎養分充足,發育自然會好;第二、血流順,壞細胞、免疫細胞比較不容易堆積;第三、血流順,免疫藥物比較容易可以到達胎盤血流交換深處,治療才會有效。

免疫急救開始施救前,也要判斷未來的預後,也就是胚胎正常的比例。當然也有植入最後的胚胎,想要拼拼看、不放棄的勇氣,我們也可以試試看。

最後,免疫急救最大的缺點,就是價格昂貴,免疫系統治療以IVIG最為直接有效,直接抑制免疫系統、中和抗體,直接調降免疫活性。IVIG目前無便宜可取代方案,血液製品的IVIG也需要多方把關與檢測,避免意外得到血液傳染性疾病,製作過程的複雜與安全,自然也讓IVIG的價格略高。因此,選擇對的療程進行治療,對費用的把關,也是我們需要注意的地方。


免疫試管整體回顧






平媽咪想孕多年沒有消息,大寶體重偏輕,兩個訊息告訴我們可能有潛在兇手影響平媽咪的求孕計劃。植入前檢查發現ERA偏移、血栓偏高,植入後意外發現免疫細胞升高造成胎兒心跳過慢,緊急使用免疫療程急救胚胎,順利成功。

平媽咪整個試管療程包含PGS、ERA、血栓、免疫,可以說是現代試管中會遇到的難題都遇到了。我們也幸運的陪伴平媽咪,植入一次就懷孕,二寶平安出生,體重也比大寶增加許多,植入前診斷、植入後治療,都有精準抓住平媽咪的狀況,恭喜平媽咪!


平媽咪分享卡片






需要門診諮詢

可以找日升,祝福大家早日生。


參考資料


註 1. ERA的相關資料,請參考這篇文章:ERA 胚胎植入模擬測驗 / 子宮內膜容受性檢測。https://ivfli.blogspot.com/2020/08/ERAtest.html

註 2. 自然懷孕二胎媽求三寶,ERA 偏移找出難孕原因 https://ivfli.blogspot.com/2021/03/ERA144NautreP2forP3.html

註 3. IVIG的治療原則,請參考這篇文章:免疫球蛋白的使用原則 https://ivfli.blogspot.com/2023/11/IVIGPrinciple.html

註 4. IVIG成功率與風險,請參考這篇文章:使用免疫球蛋白對孕婦及胎兒安全性研究 https://ivfli.blogspot.com/2023/10/KoreaIVIGPregnancySafety.html

註 5. 免疫排斥胚胎的理論機制。免疫與胎兒過小 https://ivfli.blogspot.com/2024/03/ImmuneRejection.html

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