作者：台北馬偕李日升醫師
我們在其他篇文章裡，常常提到長效排卵針，也時常提及長效排卵針很好。有很多人就有疑問：長效排卵針是什麼？原理是什麼？怎麼用？好處是什麼？有什麼限制嗎？有誰可以用？有誰不能用？在這篇文章，我們來詳細了解。
2013 年，一個新的排卵針：「長效排卵針（ Corifollitropin alfa ）」引進了台灣，帶給台灣接受試管嬰兒的女性朋友全新的感受，也帶來的全新的治療模式。
這個新的人工合成排卵針，結合了兩種傳統的藥物，改變了藥物的特性，延長了藥物作用的時間。因為這個特性，讓接受人工生殖療程的女性朋友，有了全新的選擇。
接下來，我們就瞭解，這個長效排卵針的由來與原理、以及所能夠適合的情況。
說是歷史，但是也是這十年來的故事。
試管嬰兒主流的治療模式有兩種：
我們在其他篇文章裡，常常提到長效排卵針，也時常提及長效排卵針很好。有很多人就有疑問：長效排卵針是什麼？原理是什麼？怎麼用？好處是什麼？有什麼限制嗎？有誰可以用？有誰不能用？在這篇文章，我們來詳細了解。
前言
2013 年，一個新的排卵針：「長效排卵針（ Corifollitropin alfa ）」引進了台灣，帶給台灣接受試管嬰兒的女性朋友全新的感受，也帶來的全新的治療模式。
這個新的人工合成排卵針，結合了兩種傳統的藥物，改變了藥物的特性，延長了藥物作用的時間。因為這個特性，讓接受人工生殖療程的女性朋友，有了全新的選擇。
接下來，我們就瞭解，這個長效排卵針的由來與原理、以及所能夠適合的情況。
歷史：排卵針的演變
試管嬰兒療程的改變
說是歷史，但是也是這十年來的故事。
試管嬰兒主流的治療模式有兩種：
刺激劑療程（ Agonist Protocol ）、拮抗劑療程（ Antagonist Protocol ）。
刺激劑療程（ Agonist Protocol ）又可以分為：超長、長、短療程。（結合起來就是「超長」刺激劑療程、「長」刺激劑療程、以及「短」刺激劑療程）。刺激劑療程在 20 年前，可算是試管嬰兒療程的唯一選擇。
刺激劑療程的缺點就是：打針次數很多，在取卵週期的月經見紅之前就要開始打針。一般來說最少 30 ～ 40 針。接受拮抗劑療程的另外一個缺點是：當預測會發生卵巢過度刺激時，無法有效的減緩發生卵巢過渡刺激的嚴重程度。
十年前，因為拮抗劑的引進、又合併上述兩種缺點，所以「刺激劑療程」就逐漸的被淘汰了。
拮抗劑在 2000 年的時候，通過了美國 FDA （美國食品藥品監督管理局）的核可，開始引進到全世界的試管嬰兒中心。拮抗劑的發明，最大的優點就是減少了需要打針的次數，又不會對懷孕率有太大的影響。
拮抗劑療程，在拮抗劑引進之後，就逐漸淘汰了「刺激劑療程」。這十幾年來，超過 80％ 的試管嬰兒療程，都是接受「拮抗劑療程」。
拮抗劑療程，一般就是月經見紅第二天，開始接受排卵刺激，等到濾泡發育到一定的大小之後，就可以合併拮抗劑跟排卵針，直到破卵針的當天，就可以停止打針了。
拮抗劑療程的好處：減少打針次數，一個週期大約 20 針左右；懷孕率跟「刺激劑療程」雷同。在適當的藥物調整之下，卵巢過渡刺激的發生率也能夠大幅的下降。
「拮抗劑療程」自從 2000 年開始，取代「刺激劑療程」成為試管嬰兒的首選，這樣的情況維持了十多年，一直到「長效排卵針」的發明，才又有了新的改變。
長效排卵針的藥品名是 Corifollitropin alfa ，商品名是 Elonva ，中文名是「伊諾娃」（在這篇文章裡面，我們都簡稱「長效針」）。
如果是相反的話，體重大於 60 公斤，使用長效針 100 ug，會有卵巢反應不夠、可能會取消療程的情形。如果體重小於 60 公斤，使用長效針 150 ug，會有卵巢過度刺激的問題。
如同一般「拮抗劑療程」使用傳統每日 rFSH 一樣，生理期月經見紅第二天開始打針，大約第七天後再開始補強。接下來等濾泡發育到一定期間，就可以合併使用每日 rFSH 跟拮抗劑，直到打破卵針當天。
而在門診，我會請接受治療的女性領藥後，回到門診來，由我親自幫忙打針。打針完沒有什麼特別不舒服的地方，就可以直接回家了。
根據經驗，一針長效針跟打七天rFSH的費用是相同的。
在我的門診，如果之前不曾有卵巢過度刺激的經驗、或是非多囊性卵巢的女性朋友，如果要接受冷凍卵子、或是試管嬰兒療程，有大約一半的人，可以接受長效排卵針的試管嬰兒療程。
長效針排卵針可以減少打針次數、減少回診時間、提高取卵數、又不會影響懷孕率、正確使用也不會提高卵巢過度刺激的機會，費用也跟每天使用 rFSH 累積的費用是一樣的，是非常友善女性的治療選擇。
當然，適不適合還是需要詳細檢查、專業評估，才能夠知道適不適合長效排卵針的試管嬰兒療程。以上就是長效排卵針的介紹。
刺激劑療程（ Agonist Protocol ）
刺激劑療程（ Agonist Protocol ）又可以分為：超長、長、短療程。（結合起來就是「超長」刺激劑療程、「長」刺激劑療程、以及「短」刺激劑療程）。刺激劑療程在 20 年前，可算是試管嬰兒療程的唯一選擇。
刺激劑療程的缺點就是：打針次數很多，在取卵週期的月經見紅之前就要開始打針。一般來說最少 30 ～ 40 針。接受拮抗劑療程的另外一個缺點是：當預測會發生卵巢過度刺激時，無法有效的減緩發生卵巢過渡刺激的嚴重程度。
十年前，因為拮抗劑的引進、又合併上述兩種缺點，所以「刺激劑療程」就逐漸的被淘汰了。
拮抗劑療程（Antagonist Protocol）
拮抗劑在 2000 年的時候，通過了美國 FDA （美國食品藥品監督管理局）的核可，開始引進到全世界的試管嬰兒中心。拮抗劑的發明，最大的優點就是減少了需要打針的次數，又不會對懷孕率有太大的影響。
拮抗劑療程，在拮抗劑引進之後，就逐漸淘汰了「刺激劑療程」。這十幾年來，超過 80％ 的試管嬰兒療程，都是接受「拮抗劑療程」。
拮抗劑療程，一般就是月經見紅第二天，開始接受排卵刺激，等到濾泡發育到一定的大小之後，就可以合併拮抗劑跟排卵針，直到破卵針的當天，就可以停止打針了。
拮抗劑療程的好處：減少打針次數，一個週期大約 20 針左右；懷孕率跟「刺激劑療程」雷同。在適當的藥物調整之下，卵巢過渡刺激的發生率也能夠大幅的下降。
「拮抗劑療程」自從 2000 年開始，取代「刺激劑療程」成為試管嬰兒的首選，這樣的情況維持了十多年，一直到「長效排卵針」的發明，才又有了新的改變。
什麼是長效排卵針？
Elonva 伊諾娃 Corifollitropin alfa
長效排卵針的藥品名是 Corifollitropin alfa ，商品名是 Elonva ，中文名是「伊諾娃」（在這篇文章裡面，我們都簡稱「長效針」）。
「長效針」的化學結構，是結合了傳統的「人工合成的濾泡刺激素（ rFSH：recombinant FSH ）」，以及人工合成的「人絨毛膜促性腺激素」中β亞基的一部份（ CTP：carboxy-terminal peptide ），而形成的一種全新的濾泡刺激素，也就是一種全新的排卵針。
傳統的人工合成每日排卵針（這篇文章裡都簡稱 rFSH ），因為接上了這個 CTP ，所以藥物的半衰期就變長了，所以長效排卵針對濾泡刺激作用的時間增加了。作用時間增加最直接的好處就是減少打針的次數。
長效針作用時間是傳統 rFSH 的三倍、半衰期是兩倍。研究發現，長效針的半衰期為 69 個小時，而傳統 rFSH 的半衰期為 33 小時。長效針到達藥效最高的期間（ Tmax ）可達 44 個小時，而傳統 rFSH 只有 12 小時。因此，長效針能夠打一針、撐七天，不用天天打針。
長效針高「 Tmax 」帶來了另外一個意想不到的好處：提高治療一開始的「初始」排卵針劑量。提高初始劑量，在治療週期可以招募到比較多的濾泡、有機會取到比較多的卵子。（後面所提到研究也證實了這件事情）
換句話說，「招募初期」，長效針頭幾天都維持高劑量的刺激，比傳統的 rFSH 每天緩慢增加劑量而言，有更多的優勢。（這個優勢在卵巢早衰的女性朋友身上，更加的重要。）
研究結果分為三個部分：
傳統的人工合成每日排卵針（這篇文章裡都簡稱 rFSH ），因為接上了這個 CTP ，所以藥物的半衰期就變長了，所以長效排卵針對濾泡刺激作用的時間增加了。作用時間增加最直接的好處就是減少打針的次數。
藥理學
招募初期持續刺激、半衰期長、一針抵七針
長效針作用時間是傳統 rFSH 的三倍、半衰期是兩倍。研究發現，長效針的半衰期為 69 個小時，而傳統 rFSH 的半衰期為 33 小時。長效針到達藥效最高的期間（ Tmax ）可達 44 個小時，而傳統 rFSH 只有 12 小時。因此，長效針能夠打一針、撐七天，不用天天打針。
長效針高「 Tmax 」帶來了另外一個意想不到的好處：提高治療一開始的「初始」排卵針劑量。提高初始劑量，在治療週期可以招募到比較多的濾泡、有機會取到比較多的卵子。（後面所提到研究也證實了這件事情）
換句話說，「招募初期」，長效針頭幾天都維持高劑量的刺激，比傳統的 rFSH 每天緩慢增加劑量而言，有更多的優勢。（這個優勢在卵巢早衰的女性朋友身上，更加的重要。）
研究結果
科學的證據
研究結果分為三個部分：
第一個部分就是高劑量長效針比上每日排卵針（ ENGAGE Study ）；
第二個部分就是低劑量長效針比上每日排卵針（ ENSURE Study ）；
第三個部分就是安全性（ TRUST Trial ），也就是卵巢過度刺激發生的比例。
下面我們就來仔細看看，這兩者比較的結果。
ENGAGE study 是一個雙盲隨機對照試驗研究（ Double Blind Randomized Controlled Trial ）。總共比較了 1506 個試管嬰兒療程。其中收錄的女性體重介於 60 公斤到 90 公斤之間（ BMI 18~32kg/m2 ）、年紀介於 18 到 36 歲間。
這個研究排除了以下的狀況：多囊性卵巢（ PCOS ）、之前曾經接受過試管嬰兒治療但是反應不好的女性、之前有卵巢過度刺激的女性、以及有荷爾蒙異常的女性。
這 1506 個試管嬰療程中，有些人接受一劑 150 ug 的長效針後、第八天再接受傳統 rFSH 刺激到取卵為止；另外一群人接受每日 rFSH 200 IU 到取卵為止。
這個研究最後比較了兩組的懷孕率：接受 150 ug 長效針這組的懷孕率是 38.9 ％，而接受傳統每日 rFSH 的懷孕率是 38.1 ％。兩者統計上沒有差異。
所以， ENGAGE Study 告訴我們，體重超過 60 公斤女性接受 150 ug 長效針，跟接受每日rFSH 200 IU 的女性比較起來，懷孕率一樣好。
ENSURE study 也是一個雙盲隨機對照試驗研究（ Double Blind Randomized Controlled Trial ）。總共比較了 396 個試管嬰兒療程。其中收錄的女性體重小於 60 公斤（BMI 18 ～32 kg/m2 ）、年紀介於 18 到 36 歲間。
這個研究排除了以下的狀況：多囊性卵巢（ PCOS ）、之前曾經接受過試管嬰兒治療但是反應不好的女性、之前有卵巢過度刺激的女性、以及有荷爾蒙異常的女性。
這 396 個試管嬰療程中，有些人接受一劑 100 ug 的長效針後、第八天再接受傳統 rFSH 刺激到取卵為止；另外一群人接受每日 rFSH 150 IU到取卵為止。
這個研究最後比較了兩組的取卵顆數：接受 100 ug 長效針這組的取卵數是 13.3 顆，而接受傳統每日 rFSH 的取卵數是 10.6 顆。統計結果發現：接受長效針這組平均可以多取 2.5 顆卵子。
所以， ENSURE Study 告訴我們，體重小於 60 公斤女性接受 100 ug 長效針，跟接受每日rFSH 150 IU 的女性比較起來，取卵顆數比較多。
TRUST trial 是一個開放標籤研究（ Open label study ）。其中收錄的女性體重介於 60 公斤到 90 公斤之間（ BMI 18~32 kg/m2 ）、年紀介於 18 到 39 歲間。這個研究的重點在收錄了曾經有接受過試管嬰兒治療（但是少於三次）的女性朋友來接受長效針試管嬰兒治療。
這個研究排除了以下的狀況：多囊性卵巢（ PCOS ）、之前曾經接受過試管嬰兒治療但是反應不好的女性、之前有卵巢過度刺激的女性、以及有荷爾蒙異常的女性。
這個研究是要看如果反覆接受長效針，會不會對長效針裡的成分「 Corifollitropin alfa 」產生抗藥性、以及卵巢過度刺激發生的比例。
結果發現， TRUST trial 裡，接受最少三個週期的長效針治療裡，都沒有人產生抗藥性；而三個療程內，發生卵巢過度刺激的比例也只有 3.5 ％，可以接受的發生率。
那麼，如果再回頭看 ENAGE Study 、 ENSURE Study 裡，卵巢過渡刺激發生了比率，也是 7.0 ％ 跟 6.7％ ，而且其中嚴重的卵巢過度刺激（ OHSS, severe, grade 3 ）的比例只有 1.9 ％ 跟 1.5 ％。發生比率並不算高。
統整 ENGAGE Study 、 ENSURE Study 、 TRUST Trial，可以瞭解到，對於不是多囊性卵巢的女性，接受長效針 Corifollitropin alfa 的效果跟傳統的每日 rFSH 一樣好，副作用沒有比較多，又可以少打一些針，是在選擇試管嬰兒療程中，一個很好的選擇。
這就是大家很希望瞭解的問題。從研究裡面發現，多囊性卵巢（ PCOS ）都被排除在這個研究裡面，所以我們可以瞭解：多囊性卵巢的女性朋友不能使用長效排卵針。
可以從研究裡面看到：
下面我們就來仔細看看，這兩者比較的結果。
ENGAGE Study （ 60 公斤以上 ）
高劑量長效針 150 ug vs 每日 200 IU rFSH
ENGAGE study 是一個雙盲隨機對照試驗研究（ Double Blind Randomized Controlled Trial ）。總共比較了 1506 個試管嬰兒療程。其中收錄的女性體重介於 60 公斤到 90 公斤之間（ BMI 18~32kg/m2 ）、年紀介於 18 到 36 歲間。
這個研究排除了以下的狀況：多囊性卵巢（ PCOS ）、之前曾經接受過試管嬰兒治療但是反應不好的女性、之前有卵巢過度刺激的女性、以及有荷爾蒙異常的女性。
這 1506 個試管嬰療程中，有些人接受一劑 150 ug 的長效針後、第八天再接受傳統 rFSH 刺激到取卵為止；另外一群人接受每日 rFSH 200 IU 到取卵為止。
這個研究最後比較了兩組的懷孕率：接受 150 ug 長效針這組的懷孕率是 38.9 ％，而接受傳統每日 rFSH 的懷孕率是 38.1 ％。兩者統計上沒有差異。
所以， ENGAGE Study 告訴我們，體重超過 60 公斤女性接受 150 ug 長效針，跟接受每日rFSH 200 IU 的女性比較起來，懷孕率一樣好。
ENSURE Study （ 60 公斤以下）
低劑量長效針 100 ug vs 每日 150 IU rFSH
ENSURE study 也是一個雙盲隨機對照試驗研究（ Double Blind Randomized Controlled Trial ）。總共比較了 396 個試管嬰兒療程。其中收錄的女性體重小於 60 公斤（BMI 18 ～32 kg/m2 ）、年紀介於 18 到 36 歲間。
這個研究排除了以下的狀況：多囊性卵巢（ PCOS ）、之前曾經接受過試管嬰兒治療但是反應不好的女性、之前有卵巢過度刺激的女性、以及有荷爾蒙異常的女性。
這 396 個試管嬰療程中，有些人接受一劑 100 ug 的長效針後、第八天再接受傳統 rFSH 刺激到取卵為止；另外一群人接受每日 rFSH 150 IU到取卵為止。
這個研究最後比較了兩組的取卵顆數：接受 100 ug 長效針這組的取卵數是 13.3 顆，而接受傳統每日 rFSH 的取卵數是 10.6 顆。統計結果發現：接受長效針這組平均可以多取 2.5 顆卵子。
所以， ENSURE Study 告訴我們，體重小於 60 公斤女性接受 100 ug 長效針，跟接受每日rFSH 150 IU 的女性比較起來，取卵顆數比較多。
TRUST Trial（ 60 公斤以上）
TRUST trial 是一個開放標籤研究（ Open label study ）。其中收錄的女性體重介於 60 公斤到 90 公斤之間（ BMI 18~32 kg/m2 ）、年紀介於 18 到 39 歲間。這個研究的重點在收錄了曾經有接受過試管嬰兒治療（但是少於三次）的女性朋友來接受長效針試管嬰兒治療。
這個研究排除了以下的狀況：多囊性卵巢（ PCOS ）、之前曾經接受過試管嬰兒治療但是反應不好的女性、之前有卵巢過度刺激的女性、以及有荷爾蒙異常的女性。
這個研究是要看如果反覆接受長效針，會不會對長效針裡的成分「 Corifollitropin alfa 」產生抗藥性、以及卵巢過度刺激發生的比例。
結果發現， TRUST trial 裡，接受最少三個週期的長效針治療裡，都沒有人產生抗藥性；而三個療程內，發生卵巢過度刺激的比例也只有 3.5 ％，可以接受的發生率。
那麼，如果再回頭看 ENAGE Study 、 ENSURE Study 裡，卵巢過渡刺激發生了比率，也是 7.0 ％ 跟 6.7％ ，而且其中嚴重的卵巢過度刺激（ OHSS, severe, grade 3 ）的比例只有 1.9 ％ 跟 1.5 ％。發生比率並不算高。
小結
統整 ENGAGE Study 、 ENSURE Study 、 TRUST Trial，可以瞭解到，對於不是多囊性卵巢的女性，接受長效針 Corifollitropin alfa 的效果跟傳統的每日 rFSH 一樣好，副作用沒有比較多，又可以少打一些針，是在選擇試管嬰兒療程中，一個很好的選擇。
長效針的使用方式
對象、劑量、時間
長效針的選擇，誰能用，誰不能用？
這就是大家很希望瞭解的問題。從研究裡面發現，多囊性卵巢（ PCOS ）都被排除在這個研究裡面，所以我們可以瞭解：多囊性卵巢的女性朋友不能使用長效排卵針。
劑量的選擇
可以從研究裡面看到：
體重大於 60 公斤，使用長效針 150 ug；
體重小於 60 公斤，使用長效針 100 ug。
如果是相反的話，體重大於 60 公斤，使用長效針 100 ug，會有卵巢反應不夠、可能會取消療程的情形。如果體重小於 60 公斤，使用長效針 150 ug，會有卵巢過度刺激的問題。
所以建議：
體重超過 60 公斤使用長效針 150 ug、體重小於 60 公斤使用長效針 100 ug。
使用的時間
如同一般「拮抗劑療程」使用傳統每日 rFSH 一樣，生理期月經見紅第二天開始打針，大約第七天後再開始補強。接下來等濾泡發育到一定期間，就可以合併使用每日 rFSH 跟拮抗劑，直到打破卵針當天。
而在門診，我會請接受治療的女性領藥後，回到門診來，由我親自幫忙打針。打針完沒有什麼特別不舒服的地方，就可以直接回家了。
長效針的費用
根據經驗，一針長效針跟打七天rFSH的費用是相同的。
結論
在我的門診，如果之前不曾有卵巢過度刺激的經驗、或是非多囊性卵巢的女性朋友，如果要接受冷凍卵子、或是試管嬰兒療程，有大約一半的人，可以接受長效排卵針的試管嬰兒療程。
長效針排卵針可以減少打針次數、減少回診時間、提高取卵數、又不會影響懷孕率、正確使用也不會提高卵巢過度刺激的機會，費用也跟每天使用 rFSH 累積的費用是一樣的，是非常友善女性的治療選擇。
當然，適不適合還是需要詳細檢查、專業評估，才能夠知道適不適合長效排卵針的試管嬰兒療程。以上就是長效排卵針的介紹。
